Influencia de los hallazgos citogenéticos y moleculares en el pronóstico y respuesta a tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda

• Belli, C ^[1] ; Correa, W ^[2] ; González, J ^[4] ; Ferrari, L ^[5] ; Dick, H ^[6] ; Cranco, S ^[7] ; Moirano, M ^[8] ; Rapán, ML ^[9] ; Oliveira, N ^[10] ; Kornblihtt, L ^[3] ; Suero, A ^[11] ; Navickas, A ^[12] ; Gimenez Conca, AD ^[2]
  1. [1] Academia Nacional de Medicina

     Academia Nacional de Medicina

     Argentina

     
  2. [2] Hospital Italiano de Buenos Aires

     Hospital Italiano de Buenos Aires

     Argentina

     
  3. [3] Universidad de Buenos Aires

     Universidad de Buenos Aires

     Argentina

     
  4. [4] Hospital General de Agudos “Carlos Durand”, Ciudad de Buenos Aires
  5. [5] FUNDALEU, Ciudad de Buenos Aires; 6- Instituto “Alexander Fleming”, Ciudad de Buenos Aires
  6. [6] Hospital Italiano de La Plata, La Plata
  7. [7] Instituto “Alexander Fleming”, Ciudad de Buenos Aires
  8. [8] Hospital Interzonal General de Agudos “San Martín”, La Plata
  9. [9] Sanatorio “Sagrado Corazón”, Ciudad de Buenos Aires
  10. [10] Hospital Nacional “A Posadas”, El Palomar
  11. [11] Hospital “Cesar Milstein”, Ciudad de Buenos Aires
  12. [12] Hospital de Alta Complejidad “El Cruce”, Florencio Varela

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• Localización: Revista Hematología, ISSN 0329-0379, ISSN-e 2250-8309, Vol. 24, Nº. 1 (Enero-Abril 2020), 2020, págs. 9-20
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Influence of cytogenetic and molecular findings on prognosis and response to treatment of patients with acute myeloid leukemia
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• Resumen
  • español

    La mayoría de las determinaciones moleculares detalladas según la ELN2017 resultan de difícil acceso en nuestro medio y el cariotipo mantiene su importancia al indicar el tratamiento de los pacientes con Leucemia Mieloide Aguda. Nuestro objetivo fue evaluar la influencia del cariotipo y de los hallazgos moleculares disponibles en relación a la supervivencia global (SG) y respuesta al tratamiento.

    Se realizó un análisis retrospectivo de 688 pacientes (pertenecientes a 11 instituciones, diagnosticados entre ene-13/jun-19), de los cuales, 592 (86%) fueron evaluables. Los 196 pacientes con cariotipo alterado, 104 (55%) vinculables a Síndromes Mielodisplásicos, mostraron una distribución heterogénea según los nueve sistemas aplicados (Adverso: rango 47%-CECOG-SWOG-MDACC hasta 99%-Keating). La mayoría de los sistemas fueron útiles para predecir SG, con superioridad para el definido por CECOG-SWOG-MDACC (Intermedio 10m vs adverso 6m, HR1,6 p=0,007) y entre aquellos que recibieron un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) (Intermedio no alcanzada-NA vs adverso 14,5m, HR2,5 p=0,053). En cuanto al tratamiento con agentes hipometilantes en 1°línea (41p), excluyendo o no a los que recibieron TCPH (4p), ninguno fue útil para diferenciar SG (9m), tasas de remisiones completas (RC) ni mejor respuesta. Al evaluar quimioterapia, los sistemas CECOG-SWOG-MDACC y ELN2010 fueron los mejores predictores censurando (13 vs 8m, p=0,023 y 15 vs 8m, p=0,018) o no hasta el TCPH (p=0,009 y p=0,005). Sin embargo, sólo el primero fue útil para diferenciar tasas de RC (51/70, 73% vs 28/54, 52%, p=0,023).

    Finalmente, se compararon los hallazgos frente a la t(15;17) (N77: SG NA) tomando la categorización del CECOG-SWOG-MDACC para los cariotipos alterados: CBF (N65: SG NA) HR1,6 p=0,184; Cariotipo-Normal/NPM1+/FLT3- (N26: SG NA) HR2,3, p=0,057; Cariotipo-Normal/NPM1-/FLT3- (N102: SG 14m) HR4,2, p<0,001; Cariotipo-alterado/Intermedio (N101, 10m) HR5,6, p<0,001; Cariotipo-Normal/NPM1-/FLT3+ (N21, 9m) HR6,1, p<0,001; Cariotipo-alterado/Adverso (N88, 6m) HR8,2, p<0,001 y Cariotipo-Normal/NPM1+/FLT3+ (N12, SG 7m) HR9,9, p<0,001 (CEPBA disponible en N62, no evaluable). La mayoría de los riesgos se incrementaron al excluir los TCPH.

    Los resultados obtenidos comprueban el buen pronóstico de los pacientes con t(15;17), rearreglos CBF y de NPM1+ con cariotipo normal. Mientras que, la detección de FLT3+ se asoció con un pronóstico adverso, independiente de NPM1+. El sistema definido por el CECOG-SWOG-MDACC, el cual considera de mal pronóstico a los cariotipos complejos y -5/-7, es el que mejor refleja los parámetros evaluados. Sin embargo, las alteraciones recomendadas por la ELN2010 reord3q, 5q-, t(6;9); 11q23v y 17p-, también influirían en la SG frente al tratamiento con quimioterapia en 1°línea.

  • English

    The ELN2017 stratification has proved useful in predicting the outcome for Acute Myeloid Leukemia (AML). However, some molecular determinations detailed are limited in use in our media and the karyotype remains an important factor regarding therapy. Our aim was to evaluate the predictive capacity of different cytogenetic and molecular findings on the outcome of patients with AML.

    Data was informative in 592 patients (pt) (from a retrospective cohort of 688pt, diagnosed in 11 Argentine centers between Jan/13-Jun/19). The overall survival (OS) concerning genetic data was different: t(15;17), 77pt, not reached (NR); CBF rearrangements, 65pt, NR; normal karyotype, 254pt, 13m, and abnormal karyotype, 196pt, 8m; p<0.001.

    Regarding normal karyotype, combined data according to the ELN2010 showed differences in the outcome: NPM1+/FLT3-, 26pt, NR; NPM1-/FLT3-, 102pt, 14m; NPM1-/FLT3+, 21pt, 9m; NPM1+/FLT3+, 12pt, 7m; p=0.025 (CEPBA available 62pt, no evaluable).

    Adverse karyotypes were heterogeneously distributed among 9 systems: 47% CECOG-SWOG-MDACC to 99% Keating-classification, and 104 (55%) with changes related to Myelodysplastic Syndromes. The CECOG-SWOG-MDACC showed superiority to differentiate between intermediate vs adverse for OS (10 vs 6m, p=0.004; HR1.6, p=0.007, Cox’s regression) and, in the limit, for those who undergone hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) (NA vs 15m, p=0.033; HR 2.5, p=0.053). Regarding hypomethylating agents (41pt) as first line therapy none was useful to differentiate OS (9m), complete remission (CR) or best response. When chemotherapy was evaluated, the CECOG-SWOG-MDACC and ELN2010 were similar censoring (13 vs 8m, p=0.023 and 15 vs 8m, p=0.018) or not censoring at HSCT (14 vs 8m, p=0.009, and 16 vs 8m, p=0.005). However, only the first one made a difference in CR rates (73% vs 52%, p=0.023), with a tendency for any therapy (p=0.057).

    Finally, all findings were compared, selecting t(15;17) as reference and applying the CECOG-SWOG-MDACC: CBF HR1.6 p=0.184; normal karyotype NPM1+/FLT3- HR2.3, p=0.057; normal karyotype NPM1-/FLT3- HR4.2, p<0.001; intermediate HR5.6, p<0.001; normal karyotype NPM1-/FLT3+ HR6.1, p<0.001; normal karyotype NPM1+/FLT3+ HR9.9, p<0.001, and adverse HR8.2, p<0.001. These HRs increased when excluding HSCT, especially for FLT3+.

    Our results are in agreement with the favorable outcome of t(15;17), CBF rearrangement and NPM1+/FLT3- in those with normal karyotype, whereas FLT3+ was an adverse finding. Complex karyotypes, -5 and -7, according CECOG-SWOG-MDACC, were associated with shorter OS and lower CR. However, when rearr3q, 5q-, 11q23v and 17p- were also included, according to ELN2010, they account for a shorter OS in those treated with chemotherapy.