Aspectos neuropsicológicos de las ataxias espinocerebelosas autosómico dominantes
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[1] Instituto Nacinal de neurología y Neurocirugía
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- Localización: Salud mental, ISSN 0185-3325, Vol. 25, Nº. 5, 2002, págs. 40-49
- Idioma: español
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Resumen
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Las ataxias espinocerebelosas autosómico dominantes (SCA) siempre han sido difíciles de clasificar debido a la heterogeneidad fenotípica inter e intra familiar que existe. En un principio, las ataxias de inicio tardío fueron clasificadas por Harding en 1983, quien las dividió en ataxias autosómico dominantes, otros padecimientos dominantes progresivos, ataxias episódicas y ataxias autosómico recesivas de inicio tardío. La clasificación de Harding para las ataxias espinocerebelosas autosómico dominantes (ADCA), emplea un criterio clínico. El subgrupo ADCA I, incluye oftalmoplejía, atrofia óptica y signos extrapiramidales además de la ataxia; en ADCA II se incluye a los pacientes que, además de ataxia y signos extrapiramidales, presentan degeneración macular, mientras que el subgrupo ADCA III corresponde a casos de ataxia "pura" cuyo inicio se presenta con más frecuencia después de la quinta década de la vida. Aunque esta clasificación aún se emplea en la clínica, una clasificación más reciente fue propuesta a partir de 1991, cuando se descubrió la etiología molecular del primero de los dieciséis tipos de ADCA.
Esta última clasificación, basada en el genotipo, es la más aceptada hasta la fecha; cada tipo diferente se nombra con la abreviación SCA -de acuerdo a las siglas en inglés para ataxia espinocerebelosa- más el número arábigo correspondiente al número de locus descrito para cada tipo. Hasta el momento, el diagnóstico etiológico depende de los resultados de las pruebas moleculares para SCAs, pero, dado que el panel completo de pruebas es altamente costoso, deben considerarse las características clínicas que acompañan a la ataxia para un diagnóstico diferencial. Por ejemplo, los pacientes con SCA1, 2, 3, 4, 8, 10, 11, 12, 13, 14 y 17 presentan características clínicas correspondientes a ADCA I; aquéllos con ADCA II presentan por lo general, mutaciones de SCA7; mientras que SCA5, 6, 11, 15 y 16 son ataxias "puras", lo que corresponde a ADCA III. Algunos tipos de SCAs van acompañados de signos y síntomas que pueden sugerir el gen involucrado: se debe considerar SCA10 en pacientes que, además de ataxia, padezcan epilepsia y/o alteraciones psiquiátricas; SCA7, por otro lado, es causa de ataxia y ceguera en más de 90% de los casos.
Uno de los aspectos clínicos menos explorado, pero muy importante se refiere a las alteraciones psicológicas y psiquiátricas observadas en muchos pacientes con ataxia. En la mayoría de los tipos de SCAs se ha encontrado demencia, aunque parece ser más frecuente en pacientes con SCA2 y SCA10, así como en casos de inicio temprano de SCA7. La SCA 13, se acompaña de retraso mental y, conforme a otros ejemplos, de una gama muy variada de trastornos de la personalidad; depresión y ansiedad se han descrito en pacientes con SCA10 y SCA17. Aún no está clara la causa de estos cambios cognoscitivos y emocionales; aunque se ha propuesto dos hipótesis: una de éstas se sustenta en la posibilidad de que el cerebelo tenga funciones cognoscitivas e identifica a la atrofia como posible causante; la otra postula que se trata de un mecanismo de adaptación a una enfermedad crónica y progresiva.
Para la SCA 1-3, 6-8, 10, 12 y 17 ya se han clonado los genes e identificado las mutaciones causales. Las SCAs son consecuencia de expansiones de repetidos, ya sea en regiones codificadoras del gen o fuera de éstas. Las enfermedades por expansión se caracterizan por el fenómeno de anticipación -en el que los síntomas se presentan más temprano y más severamente en generaciones sucesivas-y, en la mayoría de los casos, presentan patrones de herencia autosómico dominantes.
Las mayoría de las SCAs son resultado de una expansión en la región codificadora del gen, frecuentemente un repetido CAG, que se traduce en la proteína a un tracto de poliglutamina aparentemente tóxico. Otras SCAs se deben a expansiones en regiones no traducidas del gen; por ejemplo, SCA8 causada por un repetido CGG en una región no traducida o, SCA10 en la que el pentanucleótido ATTCT se encuentra expandido en un intrón. Los diferentes tipos de mutación sugieren la necesidad de contemplar desde una nueva perspectiva no sólo las ADCA, sino también otras enfermedades por expansión, e inclusive, ciertas enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Esto se apoya en hallazgos en la Distrofia Miotónica tipo 2, causada por la expansión de un tetranucleótido repetido. Los mecanismos patogénicos son, probablemente, más de uno, para los tipos debidos a un expandido CAG y para aquellos tipos debidos a mutaciones fuera de la región codificadora. Describimos brevemente los mecanismos que se han propuesto.
En esta revisión contemplamos las características clínicas de los diferentes tipos de SCAs; sugerimos que el diagnóstico de un individuo tenga como base la correlación fenotipo-genotipo y proponemos un algoritmo para dicho diagnóstico.
Se menciona también, algunos aspectos éticos para el manejo -hasta la fecha, no existe un tratamiento efectivo y los que se encuentran disponibles son costosos, ineficientes, y prácticamente inaccesibles para la mayoría de los pacientes-; y para el consejo genético: las pruebas moleculares deberán solicitarse después de tomar en consideración las características clínicas y los aspectos epidemiológicos, a fin de reducir el número de pruebas y las posibilidades de diagnóstico predictivo.
- English
Autosomal dominant spinocerebellar ataxias (ADCA) have always been difficult to classify because of their inter and intrafamilial heterogeneity. Initially, late onset ataxias were classified by Harding in 1983, dividing them into autosomal dominant ataxias, other progressive dominant diseases, episodic ADCA and late onset autosomal recessive ataxia. This classification takes into consideration major clinical aspects for the autosomal dominant ataxias: ADCA type I includes ophtalmoplegia, optic atrophy and extrapyramidal signs additional to the cardinal feature of ataxia;
ADCA type II includes patients with ataxia, plus pigmentary macular degeneration, and extrapyramidal signs; ADCA type III corresponds to a “pure” cerebellar syndrome, usually with onset after the fifth decade of life. Although this classification is still applied in the clinical setting, a more recent classification has been developed since 1991, when the first of the sixteen different types of ADCA described so far, was characterized at the molecular level. This genotype-based classification is the most widely accepted at the present time, and each disorder is identified by the abbreviation of spinocerebellar ataxia (SCA) and an Arabic numeral corresponding to the number of locus discovered for each disorder. At this point, the etiologic diagnosis depends on the results of the molecular testing for SCAs; however the full panel of tests is costly, therefore, the clinical features accompanying ataxia are very important for the differential diagnosis. For example patients with SCA1, 2, 3, 4, 8, 10, 11, 12, 13, 14 and 17 have clinical features of ADCA type I, patients with ADCA type II will in the vast majority of cases have mutations in SCA7. SCA5, 6, 11, 15 and 16 have “pure” cerebellar syndromes (ADCA type III).
Some of the SCAs also have signs or symptoms that lead to a high suspicion of the causative gene involved: SCA10 should be considered in any patient with ataxia plus seizures and/or psychiatric disturbances; SCA7 is the cause of ataxia plus blindness in more than 90% of cases.
A less explored, but not less important issue, is the scope of the psychologic and psychiatric disturbances that many ataxia patients suffer. Dementia has been reported in most SCAs, however, it seems to be more frequent in SCA2 and SCA10 patients, and is also prominent in the early onset cases of SCA7; SCA13 is accompanied by mental retardation and a wide array of personality disorders severe depression and anxiety are described in SCA10 and SCA17 patients. The underlying cause for the cognitive and emotional changes is unclear; two hypotheses are being entertained:
that the damage to the cerebellum is responsible (in the light of reports of involvement of the cerebellum in cognitive roles); or that it is an adaptative response to a chronic and progressive disease.
The genes for SCA1-3, SCA6-8, SCA10, SCA12 and SCA17 have been cloned and the causative mutation identified. The SCAs are due to expansions of microsatellite repeats either in the coding or non-coding regions of the genes. Repeat expansion disorders are characterized by the clinical phenomenon of anticipation earlier onset and more severe symptoms in successive generations and, in most cases, show an autosomal dominant inheritance pattern. Most of the SCAs are due to a triplet repeat expansion in the gene’s coding region, usually a CAG repeat, that is translated into an apparently toxic polyglutamine tract in the protein. Some other SCAs are due to expansions in untranslated regions of the gene, for example, SCA8, which is caused by a nontranslated CGG repeat expansion, and SCA10 which presents a pentanucleotide (ATTCT) expansion in an intron. The different mutational mechanisms suggest a new perspective not only for the ADCAs, but for other repeat expansion disorders and probably other neurodegenerative diseases. This is supported by the findings in Myotonic Distrophy type 2, which is caused by a tetranucleotide repeat expansion. Probably there is more than one pathogenetic mechanism in these disorders, one for the types due to CAG repeat expansions and another for the mutations in non-coding regions of the genes. We describe briefly the mechanisms proposed so far.
In our review, we summarize the clinical features of the SCAs, suggest that the diagnosis of an individual affected by SCA should be based on genotype and phenotype correlations and also, propose a diagnostic algorithm for ataxic patients, including non-hereditary and recessive cases in order to ease differential diagnosis.
Some ethical concerns regarding management as there is not, by now, any effective curative treatment, and the available ones are inefficient and expensive making them inaccessible to most of patients; genetic testing which should be ordered after clinical and epidemiological considerations, in order to reduce the number of molecular tests, genetic counseling, and the possibility of predictive testing, are also outlined.
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