Estudio de pérdidas de heterozigosidad y mutaciones somáticas en la poliquistosis renal autosómica dominante tipos I y II: demostración de un mecanismo recesivo a nivel celular en la cistogénesis

• Autores: Laureano Pérez Oller, Roser Torra Balcells, Cèlia Badenas, J. L. Millan, Alejandro Darnell Tey
• Localización: Nefrología: publicación oficial de la Sociedad Española de Nefrología, ISSN 0211-6995, Vol. 20, Nº. 2, 2000, págs. 130-138
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Loss of heterozygosity and somatic mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease types i and ii: Demonstration of a recessive mechanism at the cellular level in cyst formation
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    La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es una enfermedad sistémi- ca caracterizada por la formación de quistes renales. La enfermedad muestra una ex- presión focal, dado que los quistes renales derivan de menos del 1% de todas las nefronas. Se ha propuesto un modelo de cistogénesis que se iniciaría con la inacti- vación del alelo normal del gen por una segunda mutación producida a nivel so- mático. Cuando esta segunda mutación es una deleción amplia que elimina la zona donde se encuentra el microsatélite utilizado como marcador, al amplificar el DNA por reacción en cadena de la polimerasa no obtenemos ningún producto y se vi- sualizará una única banda correspondiente al alelo que contiene la mutación germi- nal; esto se conoce como pérdida de heterozigosidad (LOH, loss of heterozygosity ).

    En este estudio hemos analizado el DNA extraído de células epiteliales proce- dentes de 164 quistes de ocho riñones de pacientes con PQRAD tipo PKD1 y 30 quistes de un riñón procedente de un paciente con PQRAD tipo PKD2.

    Se ha de- mostrado la presencia de LOH en el 20,1% de los quistes PKD1 y en el 10% de los quistes PKD2.

    Asimismo, en el resto de quistes PKD2 hemos detectado ocho mutaciones diferentes que no cursan como LOH, con lo que el porcentaje total de mutaciones somáticas en el riñón PKD2 ha sido del 36,6%.

    En conclusión, estos datos sugieren que un mecanismo recesivo a nivel molecu- lar está implicado en el proceso de cistogénesis tanto en PKD1 como en PKD2. La pérdida de ambas copias del gen provoca la proliferación a partir de una célula determinada resultando en la formación de un quiste

  • English

    Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is a systemic disorder mainly characterized by renal cyst formation. Cysts in ADPKD are focal in natu- re, since only a small fraction of nephrons become cystic. The hypothesis that a second hit may be required for cyst formation has been proposed. This hypothe- sis suggests that inactivation of the inherited wild-type allele by a somatic muta- tion triggers cyst formation. In some cases, this second hit eliminates the normal allele and the affected cells remain with a single allele, which is the inherited mutated copy, and we only visualize one allele after the amplification by poly- merase chain reaction; this is called loss of heterozygosity (LOH).

    In this study we have analysed the DNA isolated from epitelial cells from 164 cysts of 8 kidneys affected by ADPKD type I and 30 cysts form a kidney affected by ADPKD type II. We have demonstrated the presence of LOH in 20.1% of PKD1 cysts and in 10% of PKD2 cysts. We have also found eight other different muta- tions in PKD2 cysts without LOH; so the percentage of somatic mutations in the PKD2 kidney reachs 36.6% of cysts.

    In conclusion, our data suggest that a recessive mechanism at the cellular level is implicated in cyst formation in the PKD1 and the PKD2 disease. The loss of both copies of the gene triggers the proliferation of a single cell, resulting in the cyst formation