Resumen de Binimetinib ▼ Mektovi® (Pierre Fabre) y Encorafenib ▼ Braftovi® (Pierre Fabre) en melanoma no resecable o metastásico
Binimetinib es un inhibidor –reversible y no competitivo con ATP– de las proteínas cinasas extracelulares activada por mitógenos (MEK) 1 y 2; por su parte, encorafenib es inhibidor –competitivo con ATP– potente y selectivo de las proteínas cinasas RAF. Su coadministración ejerce un efecto sinérgico que resulta en un mayor grado mayor de inhibición de la ruta de señalización RAS/RAF/MEK/ERK y, en consecuencia, en una menor proliferación de las células tumorales con mutación en la serina-treonina cinasa BRAF, que se identifica hasta en el 50% de los melanomas cutáneos. Por ello, ambos medicamentos han sido autorizados en combinación para el tratamiento –por vía oral– del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 en pacientes adultos.
Los datos clínicos derivan fundamentalmente de un estudio pivotal de fase 3 –COLUMBUS (N=577)–, abierto y con comparador activo, que en una primera parte demostró que la combinación reduce el riesgo de progresión de la enfermedad en un 46% y duplica la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con vemurafenib en monoterapia (14,9 vs. 7,3 meses); esa eficacia se verificó en todos los subgrupos de pacientes, a excepción de aquellos con metástasis cerebrales. También indujo una tasa de respuesta global (TRG, 63% vs. 40%) y una mediana de supervivencia global (SG) significativamente superiores al control (33,6 vs. 16,9 meses). En comparación con encorafenib en monoterapia, los resultados de SLP y SG fueron favorables para la combinación pero no se alcanzó significación estadística. Una segunda parte del estudio demostró que binimetinib contribuye significativamente en la eficacia de la combinación, pues ésta prolongó la mediana de SLP en 3,7 meses adicionales frente a encorafenib en monoterapia (12,9 vs. 9,2 meses), elevando la TRG en más de 15 puntos porcentuales (66% vs. 50%).
Por otro lado, el perfil toxicológico de la combinación es importante (equiparable al de otros agentes inhibidores de proteína cinasa y sus combinaciones empleadas en el tratamiento de melanoma avanzado), aunque se puede manejar con cambios posológicos. La mayoría de los eventos adversos fueron de grado ≥3 (58%), con tasas elevadas de toxicidad gastrointestinal –náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento–, fatiga y elevación de creatinín-cinasa; en términos cualitativos, destacan los trastornos oculares, los eventos hemorrágicos, la eritrodisestesis palmoplantar y la hipertensión. No obstante, parece que la combinación se tolera mejor que la monoterapia con encorafenib (tasas de abandono de 12% vs. 18% y de ajuste/interrupción posológica de 52% vs. 71%), que se caracteriza por una mayor toxicidad neurológica y, sobre todo, cutánea (con alta frecuencia de alopecia o hiperqueratosis, entre otras reacciones adversas).
No se dispone a día de hoy de comparaciones directas ni indirectas con las dos combinaciones recomendadas de inhibidores de RAF y MEK cinasas que han demostrado beneficio de supervivencia en melanoma inoperable/metastásico (trametinib-dabrafenib y cobimetinib-vemurafenib); parece que la eficacia de binimetinib-encorafenib sería similar, si bien la variabilidad en las poblaciones estudiadas impide extraer conclusiones. Sin innovación en cuanto a mecanismo de acción, esta asociación de nuevos fármacos viene a posicionarse como una alternativa terapéutica más en el manejo del melanoma avanzado con mutaciones de BRAF, cuadros en que se puede optar tanto por este tipo de terapias dirigidas como por la inmunoterapia anti-PD-1.
