Resumen de Modulación por gemfibrozilo de enzimas clave en el control de la producción hepática de VLDL

Nuria Roglans Ribas, C. Peris, J.C. Verd, T. Adzet, Marta Alegret Jordá, Manuel Vázquez, R.M. Sánchez, Juan Carlos Laguna

• español

  Fundamento. Aunque el principal efecto de los fibratos es promover el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, incrementando la actividad lipoproteinlipasa y reduciendo la expresión de la apolipoproteína CIII, también parecen inhibir la secreción hepática de VLDL. Sin embargo, se desconoce cuál es el mecanismo por el que los fibratos producen dicha inhibición.

  Métodos. En el presente trabajo se determinó, en ratas normolipémicas, el efecto de la administración durante 3 días de gemfibrozilo (el 0,3% p/p en la dieta) sobre los niveles de ARNm y las actividades de enzimas como la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa, la CTP:fosfocolina citidilil transferasa (CT) y la fosfatidato fosfohidrolasa (PAP), que intervienen directamente en el control de la síntesis hepática de colesterol, fosfolípidos y triglicéridos, así como la actividad microsomal transfer protein (MTP), imprescindible para un correcto ensamblaje de las VLDL. Paralelamente, se cuantificaron las concentraciones de lípidos plasmáticos y hepáticos, así como la actividad de ß-oxidación peroxisómica y el ARNm específico para la acil-CoA oxidasa (ACO), marcadores de la activación del PPAR* por fibratos.

  Resultados. El tratamiento con gemfibrozilo no modificó las concentraciones de colesterol plasmático o intrahepático, ni las concentraciones hepáticas de triglicéridos o fosfolípidos, mientras que redujo significativamente las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y fosfolípidos en un 30 y un 23%, respectivamente. La administración de gemfibrozilo careció de efecto sobre las actividades MTP y CT; tampoco afectó las concentraciones relativas del ARNm específico de la CT. Por el contrario, se detectó una fuerte inducción de la HMG-CoA reductasa, tanto en su actividad (16,7 veces), como en sus concentraciones de ARNm (3,7 veces); también se observó inducción de la actividad PAP (1,7 veces). En estudios in vitro, no se apreció ninguna modificación en la actividad de estas enzimas atribuible a la presencia de gemfibrozilo. La proliferación peroxisómica hepática producida por gemfibrozilo se manifestó en una inducción de la actividad de ß-oxidación peroxisómica (64%) y de las concentraciones de ARNm para la ACO (117%).

  Conclusiones. Los cambios de la HMG-CoA reductasa y de la PAP producidos por el gemfibrozilo no están relacionados con el descenso observado de la trigliceridemia. Por tanto, en conjunto, los resultados sugieren que, en ratas normotrigliceridémicas y en un tratamiento de corta duración, el efecto hipotrigliceridemiante del gemfibrozilo se debe exclusivamente a la activación del catabolismo de las VLDL, sin que se afecten las actividades enzimáticas que controlan la producción hepática de esta lipoproteína.

• English

  Background. The main effect of fibrates is to promote the catabolism of triglyceride-rich lipoproteins, by increasing the activity of lipoprotein lipase and reducing the expression of apo CIII. However, they seem also to inhibit hepatic VLDL output by an unknown mechanism.

  Methods. We studied in normolipidemic rats the effects of gemfibrozil administration (0.3% w/w of rat chow) during three days on: 1) mRNA levels and activities of enzymes such as 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase, CTP:phosphocholine cytidylyltransferase (CT) and phosphatidate phosphohydrolase (PAP), involved in the control of the hepatic synthesis of cholesterol, phospholipids and triglycerides; 2) Microsomal transfer protein (MTP) activity, essential for the correct assembly of VLDL; 3) Hepatic and plasma lipid concentrations; and 4) Hepatic peroxisomal ß-oxidation activity and the levels of acyl-CoA oxidase (ACO) mRNA, as markers of PPAR* activation by fibrates.

  Results. Plasma and liver cholesterol, and liver triglycerides and phospholipids were not modified by drug treatment. Gemfibrozil induced reductions of plasma triglyceride (30%) and phospholipid (23%) concentrations. Neither MTP activity, nor CT activity or mRNA concentrations were affected by gemfibrozil, while a strong induction of HMG-CoA reductase activity (16.7 fold) and HMG-CoA reductase mRNA (3.7 fold) was detected; PAP activity was also induced (1.7 fold). However, gemfibrozil was unable to inhibit these enzyme activities in vitro. The peroxisomal proliferation induced by gemfibrozil was demonstrated by increases in the activity of the peroxisomal ß-oxidation system (64%) and ACO mRNA (117%).

  Conclusions. The changes in liver HMG-CoA reductase and PAP enzymes produced by gemfibrozil administration were not related to the observed reduction in plasma triglycerides. In summary, the results show that, in normotriglyceridemic rats treated for a short period, the hypotriglyceridemic effect of gemfibrozil results from the well known activation of VLDL catabolism, with no significant modification of enzyme activities involved in the hepatic production of VLDL.