Este artigo visa compreender algumas das reações apresentadas pelos grupos Tupi que ocupavam o litoral atlântico da América portuguesa à pandemia de varíola que atingiu a região entre os anos de 1562-64. Para tal, buscamos interpretar algumas das concepções dos antigos Tupi em torno dos temas da doença e da morte, através do confronto entre as fontes do período quinhentista, e as informações provindas de diferentes estudos etnológicos – em especial, de pesquisas realizadas entre povos Tupi-guarani. Assim, tornou-se possível elucidar alguns dos comportamentos adotados por estas populações frente às ondas epidêmicas, dentre os quais, destacam-se os constantes deslocamentos efetuados após o surto de varíola. Com efeito, veremos que não foram apenas os riscos de contágio que orientaram essas migrações, mas também os perigos que a permanência em locais que guardavam a lembrança dos mortos representava àqueles que haviam escapado dos contágios.
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