A lo largo de la historia mas reciente diversas teorías han sido propuestas para explicar la aparición de individuos afectados con el Síndrome de Down: hasta 1909 se atribuía la aparición del síndrome por malformaciones de las glándulas endocrinas, o porque los progenitores estaban afectados por tuberculosis o sífilis. En 1909, tras la observación de que un número importante de niños con Síndrome de Down eran los últimos vástagos de familias numerosas, se sugirió que era consecuencia del "agotamiento uterino".
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