Model de desenvolupament de drogues antineoplàstiques en pediatria: traducció directa del model preclínic a la clínica
- Autores: Carlos Rodríguez Galindo, Kristine Radomski, Clinton F. Stewart, Wayne Furman, Victor M. Santana, P. J. Houghton
- Localización: Pediatria catalana: butlletí de la Societat Catalana de Pediatria, ISSN 1135-8831, Vol. 61, Nº. 1, 2001, págs. 28-34
- Idioma: catalán
- Títulos paralelos:
- Model for the development of antineoplastic drugs in pediatrics: direct translation of a preclinical model to the clinic.
- Modelo de desarrollo de drogas antineoplásticas en pediatría: traducción directa del modelo preclínico a la clínica
- Enlaces
-
Resumen
- español
Objetivo.
El enzima topoisomerasa I (topo-I) es un elemento crucial en la maquinaria de replicación celular por su papel en el control y modificación de la topología del ADN. Los fármacos inhibidores de la topo-I, topotecan (TPT) e irinotecan (IRN) interaccionan con el complejo enzima-AND. Este mecanismo de acción sugiere que estos fármacos solamente producen la muerte celular durante las fases de síntesis de ADN. Por lo tanto, es muy importante considerar este mecanismo de acción en el proceso de desarrollo clínico de estas drogas. Hemos investigado diferentes esquemas de administración de TPT y IRN en los modelos preclínicos y clínicos, con el objetivo de optimizar su efecto antitumoral.
Métodos.
En una primera fase, el TPT y el IRN fueron administrados en diferentes dosis y pautas de administración en ratones inmunodeficientes con xenoinjertos de tumores originarios de enfermos pediátricos. Una vez identificados los esquemas de administración más efectivos, se diseñaron estudios de fase I y de fase II en pacientes pediátricos.
Resultados.
En el modelo preclínico de xenoinjertos, la actividad antitumoral es altamente dependiente de la dosis y la pauta de administración. A dosis totales equivalentes, el efecto antitumoral fue más acentuado cuando el TPT y el IRN se administraron a dosis bajas, durante períodos de tiempo prolongados. El esquema de administración diaria durante cinco días a la semana por dos semanas consecutivas [(qdx5)x2] fue el elegido para los estudios en niños. Los estudios de fase I definieron la dosis máxima tolerable y confirmaron el patrón de sensibilidades establecido previamente en los estudios preclínicos. Basándonos en este patrón de sensibilidades, estamos desarrollando actualmente estudios de fase II de TPT en enfermos con neuroblastoma, rabdomiosarcoma y meduloblastoma, y de IRN en pacientes con rabdomiosarcoma, osteosarcoma, glioma y carcinoma de colon.
Conclusiones.
Los modelos preclínicos de xenoinjertos pueden proporcionar predictores útiles de respuesta de los cánceres pediátricos a los inhibidores de la topo-I. La reducción de la intensidad de dosis, al administrar la misma dosis total en un período prolongado, ofrece una ventaja terapéutica, probablement al maximizar la formación de complejos covalentes entre la topo-I y el ADN. El esquema [(qdx5)x2] es el propuesto para futuros ensayos clínicos.
- English
Objective.
The topoisomerase I (topo-I) enzyme is a crucial element of the cellular replication machinery because of its role in controlling and modifying DNA topology. The topo-I directed agents, topotecan (TPT) and irinotecan (IRN) interact with the enzyme-DNA complex resulting in double-strand breaks. This mechanism of action suggests that topo-I inhibitors induce cell death only when DNA synthesis is under way. It is therefore important to consider this mechanism of action in the clinical development of these compounds. With the aim of maximizing the antitumor effect of TPT and IRN, we have investigated different schedules of administration of TPT and IRN in preclinic and clinic models.
Methods.
In a first phase, TPT and IRN were administered in different doses and schedules in immunodeficient mice bearing xenografts of pediatric solid tumors. Once the most effective schedules of administration were identified, phase I and phase II studies were carried out in children.
Results.
In the xenograft model, the antitumor activity is highly dependent of the dose and schedule of administration. For equivalent cumulative doses, the antitumor effect was more greater when TPT and IRN were administered at low doses, in protracted schedules of daily administration. The schedule of daily administration for five days a week for two consecutive weeks [(qdx5)x2] was further developed in clinical studies. The phase I studies defined the maximum tolerated dose and confirmed the spectrum of sensitivities shown in the xenograft model. Phase II studies of TPT are currently under way in patients with neuroblastoma, rhabdomyosarcoma and medulloblastoma; and phase II studies of IRN in patients with rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, glioma and colorectal carcinoma.
Conclusions.
The xenograft models are useful predictors of response of pediatric malignancies to the topo-I inhibitors. The decrease in the dose intensity, administering the same total dose over a more prolonged period of time, offers a therapeutic advantage, probably my maximizing the formation of covalent complexes between topo-I and DNA. The schedule [(qdx5)x2] has been selected for future clinical studies.
- català
Objectiu.
L’enzim topoisomerasa I (topo-I) és un element crucial en la maquinària de replicació cel·lular pel seu paper en el control i modificació de la topologia de l’ADN. Els inhibidors de la topo I, topotecan (TPT) i irintecan (IRN) interaccionen amb el complex enzim-ADN, i indueixen trencaments irreversibles en la doble cadena d’ADN. Aquest mecanisme d’acció suggereix que aquests fàrmacs només produeixen mort cel·lular durant les fases de síntesi d’ADN. És, doncs, imperatiu considerar aquest mecanisme d’acció en el procés de desenvolupament clínic d’aquestes drogues. Hem investigat diferents esquemes d’administració de TPT i IRN en models preclínics i clínics, amb la finalitat d’optimitzar el seu efecte antitumoral.
Mètodes.
En una primera fase, TPT i IRN van ser administrats en diferents dosis i pautes d’administració en ratolins immunodeficients amb xenoempelts de tumors originaris de malalts pediàtrics. Una vegada identificats els esquemes d’administració més efectius, estudis de fase I i de fase II van ser desenvolupats en la població pediàtrica.
Resultats.
En el model preclínic de xenoempelts, l’activitat antitumoral és altament dependent de la dosi i de la pauta d’administració. A dosis totals equivalents, l’efecte antitumoral va ser més marcat quan TPT i IRN foren administrats a baixes dosis, per periodes de temps prolongat.
L’esquema d’administració diària de cinc dies setmanals per dues setmanes seguides [(qdx5)x2] va ser l’escollit pels estudis en nens. Els estudis de fase I van definir la dosi màxima tolerable i van confirmar el patró de sensibilitats establert en els estudis preclínics. Basant-nos en aquest patró de sensibilitats, estudis de fase II de TPT s’estan desenvolupant per a malalts amb neuroblastoma, rabdomiosarcoma i medul·loblastoma, i d’IRN per malalts amb rabdomiosarcoma, osteosarcoma, glioma i carcinoma de colon.
Conclusions.
Els models preclínics de xenoempelts poden proporcionar predictors útils de resposta de càncers pediàtrics als inhibidors de la topo-I. La reducció de la intensitat de dosi, administrant la mateixa dosi total en un període prolongat, ofereix un avantatge terapèutic, probablement en maximitzar la formació de complexos covalents entre la topo-I i l’ADN. L’esquema [(qdx5)x2] és el proposat per a futurs estudis clínics.
- español
