Resumen de Apoptotic and necrotic basal forebrain cholinergic neuronal loss and dendritic spines alteration after acute and long-term chlorpyrifos exposure: Legal implications of the use of toxicogenomic profile as a biomarker of harmful effects induced under subclinical doses

Paula Viviana Moyano-Cires Ivanoff, Javier del Pino Sans, María José Anadón Baselga, José Manuel García Sánchez, María Jesús Díaz Plaza, Gloria Gómez, Jimena García Lobo, María Teresa Frejo Moya, Miguel Andrés Capó Martí

• español

  Introduction: Chlorpyrifos (CPF) is an organophosphate insecticide reported to induce both after acute and repeated exposure learning and memory dysfunctions, although the mechanism is not completely known. CPF produces basal forebrain cholinergic neuronal loss, involved on learning and memory regulation, which could be the cause of such cognitive disorders. This effect was reported to be mediated through apoptotic process, although neuronal necrosis was also described after CPF exposure. Otherwise, neuronal dendritic spines were reported to be also involved on learning and memory process regulation and their alteration could also contribute to this effect. In this regard, CPF has been reported to induce an alteration in the dendritic spines density in the prefrontal cortex and hippocampus after acute and repeated exposure to subclinical doses respectively, thus their alteration in basal forebrain cholinergic neurons could also mediate cognitive disorders.

  Objectives and methods: Accordingly, we hypothesized that CPF induces basal forebrain cholinergic dendritic spine alteration at low concentrations and at higher concentrations produces necrotic and apoptotic cell death. We evaluated in septal SN56 basal forebrain cholinergic neurons, the CPF effect after 24 h and 14 days exposure on dendritic spines, the necrosis induction and the apoptotic and necrotic gene expression pathways.

  Results: This study shows that CPF induces after acute and long-term exposure an alteration of dendritic spines at lower concentrations than which induces cell death. Evaluation of cell death pathways and genes related to dendritic spine plasticity revealed that some of them are altered at lower concentrations than which produces the effects observed and below the No Observed Adverse Effect (NOAEL).

  Conclusions: The present finding suggest that the use of gene expression profile could be a more sensitive and accurate way to determine the NOAEL.

• English

  Introducción: El clorpirifos (CPF) es un insecticida organofosforado que tras la exposición aguda y repetida, induce disfunciones de los procesos de aprendizaje y memoria, aunque el mecanismo por el cual se produce este efecto no se conoce por completo. El CPF produce en la región cerebral basal anterior la pérdida de neuronas colinérgicas, que participan en la regulación de los procesos de aprendizaje y la memoria, pudiendo ser esta la causa de tales trastornos cognitivos. Se ha observado que este efecto está mediado a través del proceso de apoptosis, aunque también se ha descrito que se produce necrosis neuronal tras la exposición a CPF.

  Por otra parte, también se ha demostrado que las espinas dendríticas participan en la regulación de los procesos de aprendizaje y memoria y su disrupción también podría contribuir a la alteración de dichos procesos. En este sentido, se ha descrito que el CPF altera la densidad de las espinas dendríticas en la corteza prefrontal y el hipocampo tras la exposición aguda y repetida a dosis subclínicas, respectivamente, por lo que su perturbación en las neuronas colinérgicas de la región basal anterior también podría mediar estos trastornos cognitivos.

  Objetivos y métodos: De acuerdo con lo expuesto, nosotros hipotetizamos que el CPF induce, en las neuronas colinérgicas de la región basal anterior, una alteración de las espinas dendríticas a bajas concentraciones y a concentraciones más altas produce muerte celular por apoptosis y necrosis. Evaluamos en neuronas colinérgicas SN56 de la región basal anterior, el efecto del CPFdespués de 24 horas y 14 días de exposición sobre las espinas dendríticas, la inducción de necrosis y las vías de expresión génica que median la inducción de apoptosis y necrosis.

  Resultados: Este estudio demuestra que el CPF induce, tras la exposición aguda y a largo plazo, una alteración de las espinas dendríticas, a concentraciones más bajas de aquellas a las que induce la muerte celular. La evaluación de las vías de muerte celular y los genes relacionados con la plasticidad de la espina dendrítica reveló que algunos de estos genes están alterados a concentraciones más bajas de aquellas a las que producen muerte celular o alteración de las espinas dendríticas y por debajo del Nivel sin efecto adverso observable (NOAEL) .

  Conclusiones: El presente studio sugiere que el uso del perfil de expresión génica podría ser una manera más sensible y precisa para la determinación del NOAEL.