Resumen de Rasgos no ventriculares, clínicos y funcionales de la mutación RyR2 R420Q causante de taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
Diana Domingo Valero, Patricia Ñeco Aladid, Elena Fernández, Spyros Zissimopoulos, Pilar Molina Aguilar, José Olagüe, María Paz Suárez Mier, F. Anthony Lai, Ana M. Gómez, Esther Zorio Grima
Introducción y objetivos La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica es una enfermedad maligna que se debe a mutaciones en las proteínas que controlan la homeostasis del Ca2+. Aunque el fenotipo se caracteriza por arritmias ventriculares polimórficas desencadenadas por el estrés, no se han caracterizado plenamente las arritmias supraventriculares que en ocasiones las acompañan.
Métodos Veinticinco miembros de una familia española en la que había habido varias muertes súbitas fueron evaluados mediante electrocardiograma, pruebas de esfuerzo y prueba de desenmascaramiento con adrenalina opcionalmente. Se realizó secuenciación selectiva de RyR2 en un miembro afectado y un cribado en cascada al resto de la familia. Se generó la mutación RyR2R420Q en células HEK-293 mediante mutagénesis dirigida, con objeto de realizar estudios funcionales in vitro.
Resultados Las pruebas de esfuerzo desenmascararon taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica en 8 familiares (sensibilidad del 89%; valor predictivo positivo del 100%; valor predictivo negativo del 93%), todos ellos portadores de una mutación heterocigota RyR2R420Q, que estaba presente también en el caso probando y en una chica joven sin prueba de esfuerzo, lo que corresponde a una penetrancia del 91% al final del seguimiento. Es de destacar que en los pacientes se identificó bradicardia sinusal, arritmias auriculares y de la unión y/u ondas U gigantes tras esfuerzo. Tras la permeabilización y en las células intactas, las células que expresaban RyR2R420Q mostraron un pico de liberación de Ca2+ menor que el de las células RyR2 no mutado o wild-type. Sin embargo, a una concentración de Ca2+ intracelular fisiológica, equivalente a la concentración citosólica diastólica, las células RyR2R420Q liberaban más Ca2+ y oscilaban con mayor rapidez que las células con RyR2 no mutado o wild-type.
Conclusiones La mutación missense RyR2R420Q se identificó en el extremo aminoterminal del gen RyR2 en esta familia muy sintomática. Es de destacar que esta mutación se asocia a bradicardia sinusal, arritmias auriculares y de la unión y ondas U gigantes. En conjunto, los estudios de expresión heteróloga funcional indican que la mutación RyR2R420Q causa un comportamiento aberrante del canal, con pérdida o ganancia de función, según cuál sea la concentración de Ca2+ intracelular citosólica.
