Resumen de Elucidación del sitio de reacción de calyxaminas A y B en la acetilcolinesterasa y diseño de un fármaco derivado de calyxaminas A y B potencialmente activo contra Alzheimer, por medio de nanotecnología computacional

Juan Francisco Carrascoza Mayén, Rodrigo Vargas

• español

  El objetivo de este trabajo fue diseñar un potencial nuevo fármaco inhibidor de la enzima Acetilcolinesterasa, tomando como base para su diseño, las propiedades farmacofóricas de Calyxaminas A y B y su sitio de enlace a la Acetilcolinesterasa, utilizando la innovadora técnica de Nanotecnología Computacional. Para ello, se utilizaron programas computacionales de última generación, que apoyan actualmente las investigaciones nanotectológicas y bioinformáticas a nivel mundial como SYBYL®, Autodock, Gaussian®, VMD, UCFS Chimera® y otros. Se elucidó el sitio de enlace de Calyxaminas A y B con la Acetilcolinesterasa y en base a este complejo construido virtualmente, se diseñaron miles de derivados que fueron completamente evaluados. Se analizó detalladamente las interacciones entre los farmacóforos de Calixaminas y sus derivados, con los residuos de aminoácidos en el sitio activo de Acetilcolinesterasa para seleccionar un candidato líder. Al final de esta investigación se obtuvo un potencial fármaco como candidato líder con una afinidad de enlace mayor de la que poseen Calyxaminas A y B con la Acetilcolinesterasa. Adicionalmente se determinó con exactitud cuál es el sitio en la enzima en el que se enlazan Calyxaminas A y B y sus derivados. El impacto de esta investigación en la rama de la salud, es el aporte que representa para Guatemala la búsqueda de nuevos fármacos, que potencialmente puedan convertirse en líderes en el mercado, utilizando la técnica del diseño inteligente de medicamentos que ofrece la Nanotecnología Computacional. Como valor agregado, se espera que trabajos de esta naturaleza, impulsen el desarrollo de la investigación científica en Guatemala para afrontar los retos del nuevo milenio. El uso de Nanotecnología Computacional en el diseño de fármacos, es de un costo sumamente bajo en comparación con los costos actuales de las metodologías tradicionales en el diseño de drogas, lo cual implica que Guatemala tiene a su alcance la posibilidad de diseñar fármacos novedosos que sean alternativas de solución a problemas de salud específicos de nuestra región. En cuanto al desarrollo de fármacos contra la Enfermedad de Alzheimer, esta alternativa ofrece la ventaja obtener uno o más candidatos líderes, al diseñar, elucidando “in sílico” el sitio activo de la enzima que se quiere inhibir y su interacción directa con el potencial fármaco, (no a manera de prueba y error como hasta ahora se realiza y que representa millones de dólares para obtener un candidato líder). El producto de esta investigación (candidato líder y probable fármaco contra la Enfermedad de Alzheimer) puede llegar a convertirse en un futuro en un mejor tratamiento para esta enfermedad que actualmente alcanza a 17,000 personas en Guatemala (Asociación Guatemalteca contra el Alzheimer, 2007) y de impacto económico comercial a escala mundial en el tratamiento de una de las enfermedades más comunes de la tercera edad (Alzheimer´s Desease Internacional, 2009).    

• English

  The aim of this work was to design a new compound that successfully inhibits Acetylcholinesterase, based on the pharmacophoric properties of Calyxamines A and B and their link to the active site of Acetylcholinesterase, using the innovative technique “Computational Nanotechnology”.To achieve this, we used a top of the line computational programs that currently support worldwide research in drug design as Sybyl®, Autodock, Gaussian®, VMD, Chimera UCFS® and others.We elucidated the binding site of the Calyxamines A and B on the Acetylcholinesterase and the virtually complex they formed.Thousands of compounds were designed “in silico” and their pharmacophoric activities fully evaluated on the active site of Acetylcholinesterase.Then, through a rigorous chemical analysis of the interactions, was recognized a single lead drug candidate.Finally, we found an organic compound that has a higher binding affinity to the Acetylcholinesterase than Calyxamines A and B, and knows exactly the binding site of these amines on the Acetylcholinesterase, using a method that has been called "intelligent drug design".The impact of this research in the field of public health, is the contribution by our country in the design of potentially new drugs, aided by the new technique of “intelligent design drugs” that provides Computational Nanotechnology.Furthermore, this contribution to science is expected to achieve an advance in the development and progress in the scientific research activities in Guatemala.The use of Computational Nanotechnology in drug design is cheaper compared with current drug design methodology, which implies that Guatemala has the potential to design new drugs drugs to unravel in our region specific health problems.In the development of active drugs against Alzheimer's Disease, this alternative has the advantage of design, constructed on the active site of the enzyme that wants to inhibit, on a directly way (and not by test and error as with the methods developed so far and that represents a cost of millions of dollars to get a leader candidate), potentially new candidates against the disease. This work is a contribution in a possible treatment of Alzheimer Disease, that currently reaches 17,000 people in Guatemala (Guatemalan Association against Alzheimer, 2007), and has an economic impact of global scale in the treatment of one of the most common diseases of the elderly (Alzheimer's Disease International, 2009).