Estudos de QSAR-3D para uma série de análogos à timidina com atividade tuberculostática

• Autores: Renata Vieira Bueno, Rodolpho Campos Braga, Ney Ramos Toledo, Carolina Horta Andrade
• Localización: Revista da Universidade Vale do Rio Verde, ISSN-e 2236-5362, ISSN 1517-0276, Vol. 9, Nº. Extra 3, 2011, págs. 8-13
• Idioma: portugués
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• Resumen
  • English

    Tuberculosis (TB) is a chronic infectious disease with high epidemiological rates. The emergence of multidrug and extensively drug-resistant TB strains, as well as the long-term treatment and the side effects, become urgent the need for the development of new anti-tuberculosis drugs. Furthermore, the search for new targets is also necessary; as the current antimycobacterial drugs have just a small number of enzymes related to essential functions of the mycobacteria as targets. TMPKmt is an attractive target for the design of new antituberculosis agents since this enzyme is essential for DNA replication. In this work, we used the 3D-QSAR, by applying the Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA), in order to elucidate the structural requirements relevant to the biological activity and to generate 3D-QSAR models for predicting the biological activity of compounds not yet synthesized, considering quantitative biological data and the interaction with TMPKmt of 106 thymidine analogues obtained from the literature.

    Robust and significant statistical models were obtained, confirming the importance of groups with higher electronic density and less bulky near ring 2. The studies herein developed with thymidine analogues through rational drug design lead to important data towards the search of new candidates as new anti-tuberculosis drugs.

  • português

    A tuberculose (TB) é uma doença infecto-contagiosa crônica com altas taxas epidemiológicas. O surgimento de cepas multi- e extensivamente resistentes aos fármacos utilizados no tratamento, bem como a longa duração e os efeitos colaterais, tornam urgente o desenvolvimento de novos tuberculostáticos. Além disso, a busca por novos alvos de ação se faz necessária, já que os antimicobacterianos utilizados na terapia anti-TB têm como alvo apenas um pequeno número de enzimas relacionadas a funções essenciais do microrganismo. Enzimas que atuam na síntese de DNA, como a timidina monofosfato quinase (TMPK), são alvos promissores para o planejamento racional de novos tuberculostáticos. Neste trabalho, estudos de QSAR-3D foram realizados através da aplicação da Análise Comparativa dos Campos Moleculares (CoMFA), com o objetivo de elucidar os requisitos estruturais relevantes à atividade biológica e gerar modelos de QSAR-3D para previsão da atividade de compostos não sintetizados, considerando dados quantitativos de atividade biológica e a interação com a enzima TMPKmt de 106 análogos de timidina obtidos a partir da literatura. Modelos robustos e com boa capacidade de predição foram obtidos, confirmando a importância de grupos com maior densidade eletrônica e estericamente desimpedidos no anel 2. Os resultados obtidos com os análogos da timidina, por meio de processos racionais de planejamento forneceram dados importantes para a busca de candidatos a novos fármacos tuberculostáticos.