Resumen de Contribution of TNF-á to Obesity-Associated Insulin Resistance

Margarita Lorenzo Balado, Sonia Fernández Veledo, Rocío Vila Bédmar

• español

  Entre las complicaciones asociadas a la Obesidad, tiene una especial relevancia el desarrollo de resistencia a la insulina, siendo el primer eslabon de una amplia patologia conocida como diabetes tipo 2. La Obesidad se considera como un estado cronico de inflamacion de baja intensidad, como indican los niveles circulantes elevados de moleculas proinflamatorias. Se ha propuesto al TNF-�¿ como el nexo de union entre adiposidad y desarrollo de resistencia a insulina ya que la mayoria de los pacientes con diabetes tipo 2 son obesos y tienen aumentada la expresion de TNF-�¿ en sus adipocitos, y los animales obesos deleccionados para la funcion del TNF-�¿ o su receptor no desarrollan resistencia a insulina. Las citocinas proinflamatorias producidas por los adipocitos y/o macrofagos activan quinasas de estres, proinflamatorias y factores de transcripcion que actuan sobre los tejidos perifericos (entre ellos el musculo, asi como el propio tejido adiposo) produciendo resistencia a la accion de la insulina, que es un defecto en la senalizacion a varios niveles. En concreto, el TNF-�¿ activa la quinasa p38MAPK que fosforila en residuos de serina a los IRSs, bloqueando su fosforilacion en tirosina en respuesta a la insulina, tanto en adipocitos marrones como en miocitos. Muy recientemente hemos observado que la fosfatasa PTP1B tambien esta implicada en la resistencia a insulina por TNF-�¿ en ambos modelos. En la Clinica se esta utilizando actualmente el tratamiento con tiazolidindionas en pacientes con diabetes tipo 2. Otros agonistas de receptores nucleares empiezan a aparecer en la bibliografia como potenciales sensibilizadores a accion de la insulina, entre ellos el LXR, que puede antagonizar la senalizacion proinflamatoria tanto en los propios adipocitos como en el musculo

• English

  Insulin resistance is an important contributor to the pathogenesis of type 2 diabetes, and obesity is a risk factor for its development, due in part to the fact that adipose tissue secretes proteins called adipokines, that may influence insulin sensitivity. Among these molecules, TNF-á has been proposed as a link between obesity and insulin resistance because TNF-á is overexpressed in adipose tissues of obese animals and humans, and obese mice lacking either TNF-á or its receptor show protection for developing insulin resistance. The direct exposure to TNF-á induced a state of insulin resistance on glucose uptake in myocytes and brown adipocytes, due to the activation of pro-inflammatory pathways that impair insulin- signaling at the level of the IRS proteins. In this regard the residue Ser307 in IRS-1 has been identified as a site for TNF-á-inhibitory effects in myotubes, with p38MAPK and IKK being involved in the phosphorylation of this residue. Conversely, serine phosphorylation of IRS-2 mediated by TNF-á activation of MAPKs was the mechanism found in brown adipocytes. The phosphatase PTP1B acts as a physiological negative regulator of insulin signaling by dephosphorylating the phosphotyrosine residues of the insulin receptor and IRS-1, and PTP1B expression is increased in muscle and white adipose tissue of obese and diabetic humans and rodents. Moreover, up-regulation of PTP1B expression was recently found in cells treated with TNF-á. Accordingly, myocytes and primary brown adipocytes deficient on PTP1B are protected against insulin resistance by this cytokine. Furthermore, down-regulation of PTP1B activity is also possible by the use of pharmacological agonists of nuclear receptors that restore insulin sensitivity in the presence of TNF-á. In conclusion, the lack of PTP1B in muscle and brown adipocytes increases insulin sensitivity and glucose uptake and could confer protection against insulin resistance induced by adipokines.