Resumen de Neuroesteroides y adicción alcohólica
- español
Los neuroesteroides (NE) son esteroides sintetizados de novo en el SNC a partir del colesterol independientemente de las fuentes periféricas. NE como la allopregnanolona (AlloP) actúan como moduladores positivos endógenos del receptor GABAA, acción similar a la del alcohol y que se relaciona con aspectos de la adicción alcohólica como la tolerancia, el síndrome de abstinencia (SAA), o los efectos ansiolíticos. La AlloP sustituye al alcohol en paradigmas de "drug discrimination". Este hecho, junto a toda otra serie de pruebas experimentales muestra que los NE participan de manera importante en la adicción alcohólica. El consumo de alcohol provoca un aumento de la concentración de AlloP en plasma (en corteza cerebral e hipocampo en ratas), efecto que aparece incrementado durante la adolescencia, fase crítica para el desarrollo de la adicción. Este efecto se va atenuando (haciendo tolerante) a medida que se desarrolla tolerancia al alcohol. Además, la administración de AlloP aumenta el consumo de alcohol en ratas no dependientes y lo disminuye en ratas dependientes con altos niveles de consumo. Por tanto, parece que pueda existir una espiral de efectos entre alcohol y AlloP: el alcohol aumenta los niveles de AlloP, y este incremento de AlloP podría hacer que el individuo aumentase su consumo de alcohol. Progresivamente se va generando tolerancia, y a medida que aumentan las dosis de alcohol ingeridas y disminuyen los efectos de las dosis iniciales sobre el comportamiento, también se van estabilizando los niveles cerebrales de AlloP. Esto sugiere que la AlloP endógena puede tener un papel crucial en el consumo abusivo de alcohol y por tanto en la génesis del alcoholismo. Durante la abstinencia alcohólica, los niveles de NE en plasma (de humanos y roedores) se reducen, aumentando por tanto la sensibilidad de los receptores GABAA para los NE. Esto indica que los NE GABA positivos, como la AlloP, que ya se están probando en ensayos clínicos como antiepilépticos (ganaxolona), podrían ser una buena estrategia para tratar el síndrome de abstinencia alcohólica (SAA). Por otro lado, NE de perfil opuesto al del alcohol sobre el receptor GABAA, como el sulfato de pregnenolona (PregS), parecen revertir algunos efectos indeseables de la adicción a drogas, como el deterioro de la capacidad de aprendizaje producido por la coadministración de alcohol y nicotina. Todos estos resultados sitúan a los NE como nuevo sustrato fisiológico neuroquímico diana de muchas acciones del alcohol y presunto implicado en diversos aspectos de la adicción alcohólica.
- English
Neurosteroids (NS) are steroids synthesized de novo in the CNS from cholesterol independently of peripheral sources. NS as allopregnanolone (AlloP) are endogenous positive modulators of the GABAA receptors. Their neurochemical action is shared with alcohol and is related to several alcohol addiction aspects as tolerance, withdrawal or the anxiolytic effects of alcohol. AlloP substitutes alcohol in drug-discrimination paradigms. Other experimental evidences also show that NS importantly contribute to the alcohol addiction process. Alcohol consumption increases AlloP levels in plasma (in cerebral cortex and hippocampus in rats), and this effect seems to be improved during adolescence, a critical period for the development of addiction. This AlloP increase becomes tolerant at the same time that behavioural tolerance to alcohol comes on. Indeed, AlloP administration increases alcohol intake in non-dependent rats with high levels of consumption. Thus, it seems that there is an interaction between alcohol and NS effects: alcohol increases AlloP levels, and this AlloP increase could induce subsequent higher alcohol consumption levels. Progressively, tolerance develops and, at the same time that the behavioural effects of alcohol decrease also the brain levels of AlloP stabilize. This suggests that endogenous AlloP can play an important role in the alcohol abuse and also in the alcoholism development. Plasmatic NS levels (in humans and rodents) decrease during the alcohol withdrawal, increasing thus GABAA receptors sensitivity to NS. This data suggest that positive GABAA modulators, as AlloP, that are being clinically tested as antiepileptic drugs (i.e. ganaxolone), could be used to treat the alcohol withdrawal symptoms. On the other hand, the NS that modulate GABAA receptors in an opposed manner that alcohol, as pregnenolone sulphate (PregS), seem to prevent some negative effects of drug addiction, as the deterioration of learning induced by the co administration of alcohol and nicotine. These data emphasize the role of endogenous NS as a new physiological system, target of alcohol actions in the CNS and presumably implicated in several aspects of the alcohol addiction.
