Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: cellular, molecular and gene regulation implicated in synaptic plasticity and long-term potentiation. Part IVB

• Autores: Isaac Retana, Rodolfo Acevedo, Philippe Leff Gelman, Adriana Arias Caballero, Alberto Salazar
• Localización: Salud mental, ISSN 0185-3325, Vol. 27, Nº. 3, 2004, págs. 26-37
• Idioma: inglés
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• Resumen
  • español

    Extensos estudios celulares y conductuales han llevado a la postulación de que la memoria es codificada por cambios en la fuerza sináptica entre las neuronas, como se ha demostrado por medio de la correlación entre los cambios a largo plazo en la conducta de los animales y en las conexiones neuronales que generan una conducta específica en animales invertebrados o vertebrados; en la que los modelos celulares de plasticidad sináptica, usando aproximaciones genéticas como el fenómeno de potenciación de largo plazo (LTP) o el fenómeno de la depresión de largo plazo (LTD), han demostrado que dependen de cambios a largo plazo en la actividad sináptica implicada en las conductas de aprendizaje y memoria. La memoria de largo plazo (LTM) es crucial para la supervivencia de los animales y representa un mecanismo fundamental para los eventos neurobiológicos en el sistema nervioso de las especies de los vertebrados e invertebrados, incluyendo la humana. Los cambios a largo plazo en la conectividad sináptica, así como los cambios conductuales de largo plazo (ambas actividades son responsables de varias propiedades que caracterizan el fenómeno de LTM y se usan como parámetros funcionales para explicar el aumento de la actividad neuronal dependiente de estímulos) han demostrado que las señales ocurren inicialmente en el cuerpo celular.

    El fenómeno biológico de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptada como un modelo celular que promueve la estabilización de sinapsis activas y que participan en eventos neurobiológicos como el desarrollo, el aprendizaje y la memoria. Una gran mayoría de los trabajos experimentales concernientes al fenómeno biológico del LTP en el aprendizaje, se ha enfocado en la actividad funcional de los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA. No obstante, muchas preguntas han surgido con respecto a si el fenómeno de LTP es equivalente a la función de memoria, esto es, si el fenómeno de LTP juega un papel real y preponderante en la función de la memoria. Entonces, una hipótesis apropiada debería establecer el postulado de que el fenómeno de LTP como la actividad dependiente de los eventos de plasticidad sináptica y de múltiples formas de memoria que existen, compartan un denominador común; lo que a su vez permite postular la hipótesis que sugiere que la actividad dependiente de la plasticidad sináptica es inducida en una sinapsis particular y especifica durante la formación de aprendizaje y consolidación de la memoria.

    La plasticidad sináptica es un fenómeno fisiológico que induce patrones específicos de actividad neuronal, sostenidos por mecanismos químicos y moleculares, que dan origen a cambios en la eficiencia sináptica y en la excitabilidad neuronal que perdura por más tiempo que los eventos que los originan. Con base en algunas propiedades de plasticidad sináptica recientemente estudiadas y documentadas, el fenómeno de LTP puede ser propuesto como un mecanismo neuronal para el desarrollo de algunos sistemas de memoria, que incluye la codificación inicial, el almacenamiento de la memoria y las primeras fases de la consolidación de la misma. Si el procesamiento funcional de la memoria es mediado por el fenómeno de LTP o LTD, muy probablemente ocurre como un proceso específico, dentro de una red de circuitos neuronales, situando al fenómeno de LTP como un mecanismo universal para la codificación y almacenaje de la memoria.

    Asimismo, la codificación sería parte de una propiedad de red neuronal más que de un mecanismo neuronal de contactos sinápticos individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo es muy diferente de la información procesada por la amígdala y esta información puede permanecer si el mecanismo de plasticidad que opera en cada región del cerebro se conserva con el tiempo. Décadas de investigación han demostrado que el fenómeno de LTP en el hipocampo es inducido por la actividad sináptica y por moléculas citoplasmáticas unidas a la membrana, que son requeridas para traducir las señales extracelulares mediadas por la activación del receptor dentro de la activación de procesos de señalización intracelular. La mayoría de estos procesos depende de los movimientos del calcio intracelular, y de este modo, los mecanismos dependientes de calcio son necesarios para la inducción y la expresión de este fenómeno celular.

    En este contexto, se ha demostrado que los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA, son esenciales para la iniciación del fenómeno de LTP; sin embargo, la expresión de este fenómeno requiere de la participación de los subtipos de receptores glutamatégicos, AMPA. Mas aún, se ha demostrado que la inducción del fenómeno de LTP en la región hipocampal CA1 depende de los aumentos intracelulares de calcio, así como de la subsecuente activación de moléculas proteicas-calcio-dependientes, tal como lo representa la proteína kinasa dependiente de calcio, calmodulina (CaMKII). La expresión de esta proteína kinasa-dependiente de calcio en la neurona ha sido ampliamente demostrada en las densidades postsinápticas (PSD). Por otra parte, la expresión a largo plazo del fenómeno de LTP requiere de la síntesis de proteínas, en la que las señales transitorias pueden estar ligadas a la activación de genes específicos que determinarán, en última instancia, el crecimiento y remodelación de sinapsis potencialmente activas. Diversos tipos de sinapsis pueden expresar y hacer uso de diversos grupos de moléculas proteicas que participan en la activación de diferentes vías de señalamiento intracelular y que, por igual, son responsables de las fases iniciales y de sostenimiento de los eventos de plasticidad sináptica.

    Varios estudios han demostrado que las modificaciones neuronales de los receptores específicos de unión de alta afinidad de diferentes neurotransmisores, o de las subunidades proteicas que componen estos receptores membranales en las densidades postsinápticas (PSD), representan uno de los mecanismos celulares por los cuales las neuronas regulan su actividad de reforzamiento sináptico. Por ejemplo, se ha demostrado que las dendritas neuronales pueden regular su propia síntesis de receptores proteicos membranales en respuesta a estímulos externos (por ejemplo, la subunidad GluR2 del receptor glutamatérgico, AMPA) y tales mecanismos moleculares implican importantes planteamientos en la comprensión de cómo las sinapsis individuales se consolidan selectivamente. Mas aún, recientes experimentos han demostrado que las moléculas que participan en vías de señalamiento intracelular (v.g., la proteína sináptica neuronal con actividad de GTPasa, denominada como SynGAP) están selectivamente expresadas y enriquecidas en las neuronas que median respuestas sinápticas excitatorias.

    Estos estudios han demostrado que diversos subgrupos de proteínas kinasas (v.g., MAPKs, SAPKs, MAPKAKs, p38MAPK, etc.) implicadas en la activación de diversas vías de señalamiento intracelular son reponsables de la actividad funcional de distintos factores de trascripción (v.g., complejo AP-1, C-Fos, Jun, CREB, etc.) los que a su vez regulan la expresión de múltiples genes de expresión temprana [intermediate early genes (IEG), por sus siglas en ingles] que son cruciales para el desarrollo neuronal, para la regulación del transporte vesicular de receptores glutamatérgicos a sinapsis específicas, así como para la inducción del fenómeno de LTP. Gran parte de los cambios neuroquímicos y moleculares que ocurren en los eventos de plasticidad sináptica, se puede asociar con cambios morfo-celulares dinámicos en las espinas sinápticas, tal como han demostrado diversos estudios durante el desarrollo y la consolidación del fenómeno de LTP. Además, aunque diversos trabajos experimentales han demostrado la participación de las células gliales en la neurotransmisión excitatoria en el SNC, estas células, además de ejercer una función celular ampliamente conceptualizada, como elementos de soporte estructural y de homeostasis, poseen un papel crucial en los eventos de plasticidad sináptica, de tal forma que también regulan la información procesada en el cerebro de los mamíferos, incluyendo los sistemas neuronales de especies de invertebrados.

    No obstante, el fenómeno de LTP en el hipocampo ha sido el blanco de mayor intensidad del estudio, y en particular en el análisis genético molecular. A este respecto, varios estudios han demostrado que el fenómeno de LTP está alterado cuando los genes particulares son inhabilitados permanentemente (knockout) o temporalmente (knockdown) en su expresión funcional y/o sobre-expresados en ratones mutantes nulos o en ratones transgénicos. Estos estudios han llevado a observaciones interesantes que demuestran que dentro de diferentes cepas naturales del ratón existen variaciones naturales en la expresión del fenómeno de LTP.

  • English

    Extensive cellular and behavioral studies have led to the postulation that memories are encoded by changes in synaptic strength between neurons, as demonstrated by the correlation between long-term changes in animal behavior and long-term changes in neuronal connections underlying a specific behavior in invertebrate animals, or even in vertebrate animals, where cellular models of synaptic plasticity using genetic approaches, such as Long-Term Potentiation (LTP) and Long-Term Depression (LTD), have been shown to depend on long-term changes in synaptic activity implicated in behavioral learning and memory. Long-term memory (LTM) is crucial for animal’s survival and thus represents a mechanism that underlies fundamental neurobiological events in the nervous system of vertebrate and non-vertebrate species including the human. Long-term changes in synaptic connectivity as well as long-term behavioral changes (both activities that underlie several of the properties of LTM and are used as a parameter to explain the long-lasting enhancement of neuronal function after a stimulus) have been demonstrated to rely on signals that initially occur in the cell body. LTP is a form of synaptic plasticity widely accepted as a cellular model for stabilization of synapses in neurobiological phenomena such as development and learning and memory. Much of the experimental work concerning LTP in learning has been focused on the NMDA receptor dependent forms of LTP. But several questions have arisen regarding if LTP equals memory. If LTP has a real role in memory, a more appropriate hypothesis should be stated by postulating that activity-dependent synaptic plasticity and multiple forms of memory known to exist, share a common core; that is, the synaptic plasticity and memory hypothesis states that activity dependent synaptic plasticity is induced at appropriate synapses during memory formation. Synaptic plasticity is a physiological phenomenon that induces specific patterns of neural activity sustained by chemical and molecular mechanisms, that gives rise to changes in synaptic efficacy and neural excitability that long outlast the events that trigger them. Based on the various properties of synaptic plasticity discovered, LTP may be proposed as a suitable neuronal mechanism for the development of several memory systems, including initial encoding and storage of memory traces and initial phases of trace consolidation over time. Such memory processing made up by LTP or LTD most probably occur as a network specific process, making LTP a universal mechanism for encoding and storage of memory traces and, what gets encoded, is part of a network property rather than mechanisms working at individual synapses. For example, the type of information processed at the hippocampus is quite different from the information processed by the amygdala, and such information should remain if the mechanisms of plasticity operating in each brain area are conserved.

    Decades of research have demonstrated that LTP in the hippocampus is induced by synaptic activity and that cytoplasmic membrane-bound molecule(s) are required to transduce extracellular signals mediated by receptor-activation into activation of intracellular signaling processes. Most of these processes depend on intracellular calcium activity, and thereby on calcium-dependent mechanisms that are recruited for LTP induction and expression. For instance, NMDA receptors have been shown to be essential for initiation of LTP, but the expression of this phenomenon is brought about primarily by AMPA receptors. Induction of LTP in CA1 hippocampal region has been shown to depend on increases of intracellular calcium and activation of specific calcium-dependent molecules such as the calcium/calmodulin-dependent protein kinase (CaMKII), whose cell expression is confined predominantly at postsynaptic densities.

    Moreover, long-term expression of LTP requires protein synthesis, where transient signals will be linked to activation of specific genes that ultimately will determine growth and remodeling of potential active synapses. Different types of synapses may express and use a different set of molecules mediating activation of intracellular signaling pathways to initiate and maintain synaptic plasticity. Several studies have demonstrated that neuronal modifications of neurotransmitter receptors or membrane-receptor subunits at postsynaptic densities represent one of the neuronal mechanisms by which neurons regulate their synaptic strength. For instance, it has been demonstrated that neuronal dendrites are able to regulate their own transmembrane receptor synthesis in response to external stimuli (i.e., GluR2 subunit of AMPA receptor) and such molecular mechanisms posed important implications in the understanding of how individual synapses are selectively strengthened. In addition, recent experiments have demonstrated that specific intracellular signaling molecules (i.e., neuronal Synaptic GTPase-activating protein or SynGAP) are selectively expressed and enriched at excitatory synapses.

    Interesting enough result the evidences that demonstrate that different subsets of protein kinases (MAPKs, SAPKs, MAPKAKs, p38MAPK, etc.) and intracellular signaling pathways activate transcription factors (AP-1 complex, CREB) that regulate the expression of different immediate early genes (IEG) that are crucial for neuronal development, glutamate receptor trafficking to specific synapses and for LTP induction. Much of the neurochemical and molecular changes that occurred in synaptic plasticity, may be well associated with dynamic morphological changes in spine synapses as suggested to participate in the development and consolidation of LTP. In addition, glial cells, known to participate in the excitatory neurotransmission in the CNS, besides their conceptualized cellular function as elements for structural support and homeostasis, may play an important role in synaptic plasticity and thereby, may regulate the information processed in the brain. As hippocampal LTP has been the target of intensive molecular genetic analysis, several studies have demonstrated that LTP is altered when particular single genes are knocked out or overexpressed in null mutant mice or transgenic mice. Such studies have led to the amazing observation that variations in LTP exist within natural inbred mouse strains.