Resumen de Interacciones neuroendocrinoinmunológicas

Lenin Pavón Romero, María Eugenia Hernández, Frida Loría Salinas, Gabriel Sandoval López

• español

  Desde hace 20 años, gran número de evidencias experimentales y clínicas ha demostrado la existencia de una comunicación constante y bidireccional entre el sistema neuroendócrino y la respuesta inmunológica. Esta comunicación se denomina ¿interacciones neuroendocrinoinmunológicas¿ (NEI), mismas que nos permiten mantener la homeostasis ante los estímulos estresantes, tanto de tipo sistémico ¿lesiones tisulares, infecciones mediadas por bacterias virus y parásitos¿ como de tipo psicológico, secundarios a la percepción y procesamiento del estímulo por cada individuo.

  El estrés es un proceso fisicoquímico o emocional inductor de una tensión, que favorece la liberación de: a) las citocinas proinflamatorias, b) la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y c) el cortisol, así como de un amplio grupo de neurotransmisores que inducen, en su conjunto, la aparición de alteraciones conductuales. La respuesta ante el estrés físico o psicológico que el organismo elabora es equivalente. Los estímulos estresantes agudos tienen efectos que pueden considerarse como veniales. Sin embargo, cuando éstos se mantienen por un periodo prolongado se vuelven nocivos y generan la aparición de alteraciones indeseables.

  El organismo inicia una respuesta adaptativa ante los estímulos estresantes que consiste en una elevación de los niveles circulantes de citocinas proinflamatorias ¿factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleucina (IL)-6 e IL-1¿, producidas por las células de la respuesta inmunológica, como los linfocitos y macrófagos. Al alcanzar una concentración de 10nM, estas citocinas proinflamatorias son capaces de unirse a sus receptores y estimular al Sistema Nervioso Central (SNC).

  El cerebro tiene receptores para estas moléculas distribuidos en diferentes regiones anatómicas, aunque la mayor densidad de éstos se encuentra principalmente en el hipocampo. Además de que se ha identificado que en el cerebro hay gran variedad de receptores de citocinas, éste tiene la capacidad de sintetizar y secretar in situ una amplia gama de citocinas, lo que lo convierte en un órgano susceptible de ser estimulado tanto por las citocinas sistémicas como por las producidas in situ.

  Cuando las citocinas alcanzan una concentración 10nM, se unen a sus receptores específicos en el cerebro y, por medio de vías fisiológicas diferentes, inducen la generación de los siguientes procesos: 1) neuroinmunológicos, que activan la liberación de citocinas en el cerebro mismo; 2) neuroquímicos, que empiezan con la liberación de neurotransmisores, como la norepinefrina y la serotonina; 3) neuroendocrinos, que se inician con la secreción de la CRH, la cual activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenales (HHA), lo que a su vez induce la liberación de cortisol y andrógenos anabólicos, como la dehidroepiandrosterona (DHEA), los cuales en su conjunto llevan a 4) cambios conductuales denominados ¿conducta de enfermedad¿ (sickness behavior).

  Tanto el cortisol como la DHEA tienen receptores específicos en casi todas las células del organismo, particularmente en las células de la respuesta inmunológica, como los linfocitos T, los cuales son altamente susceptibles a las variaciones de los niveles circulatorios del cortisol y de la DHEA. Cabe señalar que el cortisol actúa como inmunoestimulante a concentraciones bajas durante lapsos cortos, estimulando una subpoblación específica de linfocitos T conocida como linfocitos cooperadores tipo 2 (TH2), que participan en una respuesta inmunológica de tipo humoral, principalmente mediada por anticuerpos.

  La DHEA estimula de forma positiva las células T, que pertenecen a una subpoblación linfocitaria denominada linfocitos cooperadorestipo 1 (TH1), que favorecen una respuesta inmunológica de tipo celular. La diferencia entre las subpoblaciones linfocitarias TH1 y TH2 radica en el perfil de citocinas que son secretadas por cada una de ellas. Las células TH1 secretan citocinas proinflamatorias como la IL-1, TNF-a?e IL-6, en tanto que las TH2 secretan citocinas antiinflamatorias como la IL-4, IL-10 e IL-13, que son antagónicas a las secretadas por las TH1. Este antagonismo presente entre las citocinas es un punto de regulación del sistema inmunológico dentro de las interacciones NEI.

  El cortisol tiene una alta densidad de receptores en el cerebro ubicados principalmente en el hipocampo, mismos que son sensibles a las variaciones de los niveles en circulación de este glucocorticoide. En condiciones normales, al desaparecer el estímulo estresante disminuye la producción de citocinas proinflamatorias y el cortisol lleva de nuevo, a través de sus receptores específicos, las interacciones NEI a su estado basal.

  Cuando los estímulos estresantes de nuestro entorno físico o psicológico se vuelven crónicos, provocan que los niveles de cortisol se mantengan elevados, con lo que inducen una desregulación de las interacciones NEI, lo que nos hace susceptibles a la aparición de enfermedades infecciosas, crónicas o autoinmunes, al igual que de padecimientos psiquiátricos como la depresión, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer o trastornos de la alimentación como la anorexia. Esta susceptibilidad dependerá de nuestro fondo genético y del aprendizaje adquirido de nuestro entorno ambiental y social.

  Es por ello que el estudio de las interacciones NEI ha adquirido gran interés en los últimos años. El conocimiento que se desprenda de su investigación permitirá el desarrollo de terapéuticas novedosas y eficientes para el manejo de padecimientos físicos y mentales.

• English

  For 20 years, a great number of clinical and experimental evidence have shown the existence of a constant and bi-directional communication between the neuroendocrine system and the immune response, called neuroendocrineimmune (NEI) interactions. These interactions help the homeostasis maintenance to stressful stimuli, whether they are physical or systemic bacterial, viral or parasitical infections, as well as tissular injuries or psychological stress, that is secondary to the individual’s perception and processing.

  Stress is a physicochemical or emotional process that induces tension. This process promotes the release of proinflamatory cytokines, hormones such as the corticotrophin-release hormone (CRH) and cortisol, and a wide number of neurotransmitters that are together responsible for some behavioral alterations.

  Both systemic and psychological stress elicits an equivalent response in an organism, but acute stressors have effects considered beneficial, while chronic stressors have nocive effects.

  The adaptative response of the organism to a stressful stimulus consists of an increase of the sera levels of proinflammatory cytokines like tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interleukine (IL)-1 and IL-6, produced by immune response cells like the lymphocytes and macrophages. When this proinflammatory cytokines reach a 10nM concentration, they bind to their receptors and can stimulate the Central Nervous System (CNS). Although the brain has specific cytokine receptors located in different anatomical regions, the most densely one is the hippocampus. In addition to the existence of a great number of cytokine receptors in the brain, this organ has the capacity to synthesize and secrete in situ a wide variety of cytokines, ability that makes it susceptible of being stimulated by both systemic and in situ produced cytokines.

  The activity of the NEI interactions starts when systemic or psychological stressful stimuli lead to the release of proinflammatory cytokines. When these reach a 10nM concentration, they bind to their specific brain receptors, following different neural pathways and a cascade of events is thus triggered:

  1) Neuroimmune events initiate the cytokine release within the brain, 2) neurochemical events initiate the release of neurotransmitters, such as norepinephrine (NE) and serotonine (5HT), 3) neuroendocrine events beginning with CRH secretion activate the hipotalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis. The activity of the axis finishes when cortisol and anabolic androgens, such as dehydroepiandrosterone (DHEA), are released into the blood stream. All the previous events lead ultimately to 4) behavioral changes known as “sickness behavior”.

  Both cortisol and DHEA have specific receptors in almost every cell, particularly those of the immune response like the T lymphocytes, which are highly susceptible to variations in the circulating levels of these molecules. At low concentrations and during short periods of time, cortisol acts as an immunostimulant, especially for a T lymphocyte subset known as T-helper 2 (TH2), involved in the humoral immune response, mainly mediated by antibodies. On the other hand, DHEA positively stimulates the T lymphocyte subset called T-helper 1 (TH1), which favors the cellular immune response.

  The difference between TH1 and TH2 lymphocyte subsets lies in the profile of cytokines secreted by each one. TH1 cells secrete proinflammatory cytokines, such as IL-1, TNF-α and IL-6, while TH2 cells secrete antinflammatory cytokines, such as IL-10, IL13 and IL-4, that are antagonist to those secreted by TH1 cells.

  The antagonism between cytokines is an important point of balance for the immune system and the NEI interactions.

  Cortisol also has a high density of brain receptors located mainly in the hippocampus. Under normal conditions, when the stressful stimulus disappears, proinflammatory cytokine production decreases and cortisol leads the NEI interactions to the basal condition again.

  The long-term presence of stressful stimuli causes the chronic increase of circulating cortisol, resulting in an impairment of the NEI interactions, which can originate infectious, chronic or autoimmune diseases, as well as psychiatric disorders like depression, schizophrenia, Alzheimer’s disease and anorexia.

  Every one of us faces a series of systemic and psychological stressful stimuli all through our lives. The intensity and duration of those stimuli will depend on our capacity to cope with them;

  this capacity is sustained by our genetic background and the learning provided by our social and environmental experiences.

  During these last years, the study of the NEI interactions has acquired great interest because the knowledge generated within this area will allow the development of new and efficient therapeutical approaches to improve and control several physical and psychiatric disorders.