El fracaso renal agudo asociado a rabdiomiolisis regula la expresión de Klotho

• Amaro Villalobos, Juan Manuel ^[2] ; Guerrero Hue, Melania ^[2] ; García Caballero, Cristina ^[2] ; Herencia, Carmen ^[2] ; Vázquez Carballo, Cristina ^[2] ; Rubio Navarro, Alfonso ^[2] ; Egido, Jesús ^[1] ; Moreno, Juan Antonio ^[2]
  1. [1] Centro de Investigacion Biomedica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabolicas Asociadas

     Centro de Investigacion Biomedica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabolicas Asociadas

     Madrid, España

     
  2. [2] Fundación Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz
• Localización: Dianas: revista de dianas terapéuticas, ISSN-e 1886-8746, Vol. 7, Nº. 1, 2018 (Ejemplar dedicado a: Actas del III Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2018 / coord. por María José Carmena Sierra, Alberto Domingo Galán)
• Idioma: español
• Texto completo no disponible (Saber más ...)
• Resumen

  • La mioglobina es la hemoproteína responsable del transporte y almacenamiento del oxígeno dentro del tejido muscular. Cuando el músculo sufre un daño severo (rabdomiólisis), esta proteína se libera al torrente sanguíneo y se acumula en el riñón, donde resulta nefrotóxica y causa fracaso renal agudo (FRA). Klotho es una proteína anti-envejecimiento que se produce en el riñón y cuya expresión disminuye en situaciones de daño renal. En este trabajo analizamos la expresión de Klotho en el FRA asociado a rabdomiolisis. Realizamos un modelo experimental de fracaso renal agudo asociado a rabdomiolisis a partir de la inyección intramuscular de glicerol al 50% (10mg/kg de peso) en ratones machos C57BL/6 de 12 semanas de edad. Los animales fueron sacrificados al día 1, 3 y 7 post-inyección de glicerol. Se recogieron muestras de sangre y riñón para realizar estudios de expresión génica por Real Time-PCR y expresión proteica por western blot e inmunohistoquímica. Además, realizamos estudios en células tubulares murinas (MCTs) para analizar los mecanismos moleculares implicados en la regulación de la expresión de Klotho por la mioglobina. Los ratones con rabdomiolisis presentaron un incremento de los niveles séricos de creatinina, así como daño histológico. En línea con estos resultados, observamos un aumento en la expresión génica de marcadores de daño tubular (NGAL y KIM-1), producción de citoquinas proinflamatorias (CCL2 y CCL5), estrés oxidativo (4-HNE) y muerte celular (TUNEL). La rabdomiólisis redujo la expresión renal de Klotho tanto a nivel génico como proteico, alcanzando un descenso máximo a los 3 días tras la inducción del daño. En células tubulares, la administración de mioglobina indujo estrés oxidativo y expresión de citoquinas inflamatorias, así como un descenso en la expresión génica y proteica de Klotho. Por último, observamos que la pre- estimulación con diversos agentes antioxidantes como (NAC) o sulforafano (inductor de Nrf2), revertía la disminución de Klotho inducida por mioglobina. En conclusión, el fracaso renal agudo asociado a rabdomiolisis disminuye la expresión renal de Klotho por un mecanismo relacionado a la presencia de estrés oxidativo en esta patología.