Deuterio en Farmacología

• Autores: Santiago Cuéllar Rodríguez
• Localización: Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia, ISSN-e 1697-4298, ISSN 0034-0618, Vol. 90, Nº. 4, 2024, págs. 449-470
• Idioma: español
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• Resumen

  • Los isómeros y los isósteros juegan un papel capital en el modelado y optimización molecular de fármacos. Un tipo especial de isósteros son los isotopólogos, especies químicas que contienen un isótopo diferente de al menos uno de los átomos de la molécula de referencia. El ejemplo más obvio es la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno convencional o protio (¹H) por deuterio (D o ²H), que es un isótopo estable (no radiactivo). Ambos isótopos son muy similares en términos de propiedades fisicoquímicas, aunque el enlace carbono-deuterio (C-D) es más estable el del carbono-hidrógeno (C-H) y su escisión se produce de forma más lenta, por lo que la sustitución isotopológica de D por H podría modificar significativamente la velocidad de reacción, cuando la sustitución se produzca en un enlace C-H implicado en algún aspecto relevante de la interacción con receptores biológicos o con enzimas metabolizadoras. El efecto isotópico cinético del deuterio – la deuteración (sustitución de uno o más átomos de H por D) – puede afectar a la farmacocinética de un buen número de fármacos que se metabolizan por vías que implican la rotura del enlace C-H (C-D, en su caso), lo que podría mejorar algunas limitaciones de fármacos no deuterados (originales), optimizando las propiedades farmacocinéticas para desembocar en una menor o menos frecuente dosificación y, lo que es aún más importante, limitar o disminuir la formación de metabolitos no selectivos del fármaco y, con ello, mejorar su selectividad o su perfil toxicológico. Además puede ser una herramienta para modular y optimizar las propiedades de algunos fármacos al inducir efectos estereoelectrónicos específicos.

    Hasta el momento se han autorizado 6 medicamentos deuterados aunque el número de fármacos en fases avanzadas de investigación clínica es amplio y está aumentando rápidamente, especialmente en las áreas de cáncer, neurología y psiquiatría, así como en patologías autoinmunes, metabólicas e infecciosas. Todo ello ofrece una perspectiva esperanzadora en el desarrollo de nuevos medicamentos más efectivos, seguros y predecibles. Sin embargo, en ocasiones, el impacto de la deuteración podría no ser el esperado debido a cambios metabólicos multidireccionales imprevistos, eficacia reducida y variabilidad interespecies que pone en peligro la predictibilidad de las pruebas preclínicas.

    La mayoría de las grandes compañías farmacéuticas ha tomado el camino de la deuteración de novo, convirtiéndola en una parte integral de los procedimientos de diseño molecular de nuevos fármacos para optimizar no solo las condiciones farmacocinéticas sino también otros aspectos como la liberación y absorción, así como la estabilización de ciertos estereosiómeros puros de fármacos para incrementar su actividad y el conocimiento mecanístico y, al mismo tiempo, impedir la interconversión a estereoisómeros potencialmente tóxicos o divergentes farmacológicamente.

    En conclusión, la deuteración es un interesante enfoque en constante evolución con múltiples y, en ocasiones, imprevistas aplicaciones.