Desenmascarando al grupo carbonilo mediante catalizadores de oro(I) y alcohol deshidrogenasas: diseño de una cascada termodinámicamente favorecida para obtener halohidrinas ópticamente activas

• Sergio González Granda ^[1] ; Iván Lavandera ^[1] ; Vicente Gotor-Fernández ^[1]
  1. [1] Universidad de Oviedo

     Universidad de Oviedo

     Oviedo, España

     
• Localización: Boletín de Ciencias y Tecnología, ISSN 2695-2815, Nº. 57, 2023, págs. 291-307
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Unmasking the hidden carbonyl group using gold(I) catalysts and alcohol dehydrogenases: design of a thermodynamically-driven cascade toward optically active halohydrins
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• Resumen
  • español

    Se ha desarrollado una cascada concurrente que combina el uso de un carbeno N-heterocíclico de oro(I) y una alcohol deshidrogenasa para la síntesis de halohidrinas enantiopuras en medio acuoso y en condiciones de reacción suaves. La metodología descrita consiste en dos pasos, una hidratación regioselectiva de haloalquinos fácilmente accesibles y catalizada por especies de oro, seguida de la biorreducción estereoselectiva de las correspondientes a-halometilcetonas intermedias. Así, una serie de haloalquinos, sustituidos por restos tanto alquilo como arilo, se ha convertido selectivamente en clorhidrinas y bromohidrinas con rendimientos entre buenos y altos (65-86%). El uso de alcohol deshidrogenasas estereocomplementarias ha permitido la síntesis de ambos enantiómeros de las halohidrinas deseadas con esteroselectividades excelentes (98-99% exceso enantiomérico). El éxito de este método se debe a que la reducción del grupo carbonilo de las cetonas intermedias está favorecida termodinámicamente, ya que sólo es necesario añadir un pequeño exceso de isopropanol como donador de hidrógeno. En los casos en que se emplearon mayores cantidades de isopropanol, se detectó mayor presencia de otros subproductos. Por último, como extensión de esta transformación en cascada y explorando el potencial sintético de las halohidrinas quirales, se ha desarrollado la síntesis de ambos enantiómeros del óxido de estireno de forma secuencial y en un solo recipiente con rendimientos (88-92%) y purezas ópticas (96>99% exceso enantiomérico) muy elevados.

  • English

    A concurrent cascade combining the use of a gold(I) N-heterocyclic carbene and an alcohol dehydrogenase (ADH) is disclosed for the synthesis of highly valuable enantiopure halohydrins in aqueous medium and under mild reaction conditions. The methodology consists of the gold-catalysed regioselective hydration of easily accessible haloalkynes, followed by the stereoselective bioreduction of the corresponding a-halomethyl ketone intermediates. Thus, a series of alkyl- and aryl-subsistuted haloalkynes have been selectively converted to chloro- and bromohydrins, wich were obtained in good to high yields (65-86%). Remarkably, the use of stereocomplementary commercial or made-in-house overexpressed alcohol dehydrogenases in Escherichia coli has allowed the synthesis of both halohydrin enantiomers with remarkable selectivities (98-99% enantiomeric excess). The outcome success of this method was due to the thermodynamically driven reduction of the ketone intermediates, as just a small excess of the hydrogen donor (isopropanol) was necessary. In the cases where larger quantities of isopropanol were applied, higher amounts of other by-products (e.g., a ninyl ether derivative) were detected. Finally, as an extension of this cascade transformation and exploring the synthetic potential of chiral halohydrins, the synthesis of both enantiomers of styrene oxide has been developed in a one-pot sequential manner in very high yields (88-92%) and optical purities (96>99% enantiomeric excess).