Resumen de Papel da Sirtuina 1 na ativação e diferenciação das células T CD4+ em um modelo murino de obesidade e transplante
Omar Alberto Domínguez Amorocho
Las histonas desacetilasas (HDAC) eliminan los grupos acetilo de los residuos de lisina en diferentes proteínas. Las sirtuinas son miembros de las HDAC de clase III y la sirtuina 1 (Sirt1) juega un papel importante en el metabolismo celular y la regulación inmunológica. En la obesidad, la expresión de Sirt1 está constitutivamente regulada a la baja en la mayoría de los tejidos metabólicos. En los últimos años se ha hecho evidente la contribución de las células T a la obesidad. Sin embargo, no se ha investigado la contribución de Sirt1 expresada en células T al progreso de la obesidad. Nuestra hipótesis fue que Sirt1 tiene un papel importante en la polarización de las células T CD4+, no únicamente desde un punto de vista epigenético sino participando de la regulación metabólica de la respuesta inmune y que esta modulación podría estar involucrada en el rechazo del trasplante.
Para ello, evaluamos el papel de Sirt1 en la diferenciación y activación de las células T CD4+ en un modelo experimental de obesidad. Los animales Sirt+/+ y CD4-Sirt1-/- de ocho semanas de edad se sometieron a obesidad inducida por la dieta (DIO) o condiciones de dieta estándar durante 12 semanas. Se evaluaron parámetros morfológicos, bioquímicos, metabólicos, moleculares y de biología celular a través y al final de la DIO.
Después de 12 semanas, los animales DIO se volvieron obesos e inflamados y mostraron una actividad reducida de las HDAC y una expresión reducida de la expresión de Sirt1, Sirt3, CD36 y PGC-1α en las células T CD4+ de los ganglios linfáticos en diferentes momentos puntuales en la sangre periférica. También se observó una mayor frecuencia de Th1, Th17 y una reducción de las células Treg en el drenaje de los ganglios linfáticos. Los linfocitos T CD4+ también presentaron un aumento de marcadores relacionados con la activación o el agotamiento, como 22 KLRG-1 y PD-1 y cambio a un fenotipo precursor de memoria (MPEC). Observamos una mayor expresión de la captación de glucosa en animales DIO en comparación con los controles, especialmente en CD4-Sirt1-/- apoyando una mayor demanda de glucosa en las células T de los ratones DIO. Además, se observó una mayor masa mitocondrial y producción de superóxido mitocondrial, un perfil respiratorio mitocondrial alterado (en términos de fuga de protones, capacidad respiratoria máxima y de reserva) en células T CD4+ de animales obesos.
La deleción condicional de Sirt1 en células T CD4+ aumentó la frecuencia de células Th1 y Th17, en el contexto de la obesidad, en comparación con los resultados obtenidos en animales Sirt1+/+ DIO. El perfil bioenergético de las células T CD4+ y la absorción de glucosa también mostró un aumento de las respuestas metabólicas y la demanda de glucosa en los animales DIO en comparación con los controles. Con respecto a los resultados del trasplante, no se observaron diferencias entre Sirt1+/+ y CD4-Sirt1-/- pero se observó una tasa de rechazo acelerada como resultado de la DIO.
En conclusión, la deleción de Sirt1 en las células T CD4+ agrava el efecto de la obesidad en el perfil metabólico y funcional de estas células. Estos datos sugieren un papel protector de Sirt1 en las células T CD4+ en el contexto de trastornos metabólicos.
Palabras clave: Sirtuina 1, plasticidad CD4+, obesidad inducida por dieta, inmunometabolismo.
