Papel da Sirtuina 1 na ativação e diferenciação das células T CD4+ em um modelo murino de obesidade e transplante

• Autores: Omar Alberto Domínguez Amorocho
• Directores de la Tesis: Niels Olsen Saraiva Câmara (dir. tes.), María Mittelbrunn Herrero (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: portugués
• Número de páginas: 148
• Títulos paralelos:
  • Role of sirtuin 1 in CD4+ T cells activation and differentiationin a murine model of obesity and transplantation
  • Papel de la Sirtuina 1 en la activación y diferenciación de células T CD4+ en un modelo murino de obesidad y trasplante
• Tribunal Calificador de la Tesis: Niels Olsen Saraiva Câmara (presid.), María Mittelbrunn Herrero (secret.), Carlos Escande Castro (voc.), João Santana da Silva (voc.), Pablo José Fernández Marcos (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Inmunología
  • Ciencias médicas
    • Ciencias de la nutrición
      • Metabolismo energético
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las histonas desacetilasas (HDAC) eliminan los grupos acetilo de los residuos de lisina en diferentes proteínas. Las sirtuinas son miembros de las HDAC de clase III y la sirtuina 1 (Sirt1) juega un papel importante en el metabolismo celular y la regulación inmunológica. En la obesidad, la expresión de Sirt1 está constitutivamente regulada a la baja en la mayoría de los tejidos metabólicos. En los últimos años se ha hecho evidente la contribución de las células T a la obesidad. Sin embargo, no se ha investigado la contribución de Sirt1 expresada en células T al progreso de la obesidad. Nuestra hipótesis fue que Sirt1 tiene un papel importante en la polarización de las células T CD4+, no únicamente desde un punto de vista epigenético sino participando de la regulación metabólica de la respuesta inmune y que esta modulación podría estar involucrada en el rechazo del trasplante.

    Para ello, evaluamos el papel de Sirt1 en la diferenciación y activación de las células T CD4+ en un modelo experimental de obesidad. Los animales Sirt+/+ y CD4-Sirt1-/- de ocho semanas de edad se sometieron a obesidad inducida por la dieta (DIO) o condiciones de dieta estándar durante 12 semanas. Se evaluaron parámetros morfológicos, bioquímicos, metabólicos, moleculares y de biología celular a través y al final de la DIO.

    Después de 12 semanas, los animales DIO se volvieron obesos e inflamados y mostraron una actividad reducida de las HDAC y una expresión reducida de la expresión de Sirt1, Sirt3, CD36 y PGC-1α en las células T CD4+ de los ganglios linfáticos en diferentes momentos puntuales en la sangre periférica. También se observó una mayor frecuencia de Th1, Th17 y una reducción de las células Treg en el drenaje de los ganglios linfáticos. Los linfocitos T CD4+ también presentaron un aumento de marcadores relacionados con la activación o el agotamiento, como 22 KLRG-1 y PD-1 y cambio a un fenotipo precursor de memoria (MPEC). Observamos una mayor expresión de la captación de glucosa en animales DIO en comparación con los controles, especialmente en CD4-Sirt1-/- apoyando una mayor demanda de glucosa en las células T de los ratones DIO. Además, se observó una mayor masa mitocondrial y producción de superóxido mitocondrial, un perfil respiratorio mitocondrial alterado (en términos de fuga de protones, capacidad respiratoria máxima y de reserva) en células T CD4+ de animales obesos.

    La deleción condicional de Sirt1 en células T CD4+ aumentó la frecuencia de células Th1 y Th17, en el contexto de la obesidad, en comparación con los resultados obtenidos en animales Sirt1+/+ DIO. El perfil bioenergético de las células T CD4+ y la absorción de glucosa también mostró un aumento de las respuestas metabólicas y la demanda de glucosa en los animales DIO en comparación con los controles. Con respecto a los resultados del trasplante, no se observaron diferencias entre Sirt1+/+ y CD4-Sirt1-/- pero se observó una tasa de rechazo acelerada como resultado de la DIO.

    En conclusión, la deleción de Sirt1 en las células T CD4+ agrava el efecto de la obesidad en el perfil metabólico y funcional de estas células. Estos datos sugieren un papel protector de Sirt1 en las células T CD4+ en el contexto de trastornos metabólicos.

    Palabras clave: Sirtuina 1, plasticidad CD4+, obesidad inducida por dieta, inmunometabolismo.