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Relación entre la actividad endoscópica e histológica, el desarrollo microvascular y la expresión de los factores angiogénicos y linfangiogénicos en la mucosa cólica de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
Author
Muñoz Linares, PabloEntity
Instituto de Investigación del Hospital de La Princesa (IP)Date
2016-06-27Subjects
Mucosa intestinal - Tesis doctorales; Endoscopia digestiva - Tesis doctorales; Mucosa intestinal - Biopsia - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 27-06-2016Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Objetivo: Investigar la relación entre la angiogénesis y la linfangiogénesis en biopsias de mucosa
intestinal y la actividad endoscópica e histológica de pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal (EII).
Métodos: Se incluyeron prospectivamente pacientes con y sin EII que acudieron a realizarse una
colonoscopia por práctica clínica. El grado de actividad endoscópica se determinó mediante el
subíndice endoscópico de Mayo para la colitis ulcerosa (CU) y el SES-CD para enfermedad de
Crohn (EC). La expresión de los factores en mucosa cólica se determinó por inmunohistoquímica.
Los resultados de la expresión de VEGF-A, -C, -D, -R1, -R2, -R3 y PlGF se clasificaron como
sigue: (++) si se tiñeron más del 50% de las células del tejido, (+) por debajo del 50% y (-) tinción
negativa. Ang-1, Ang-2 y Tie-2, y la densidad microvascular CD34 y D2.40, se evaluaron mediante
el recuento directo en cinco campos de visión a un aumento de 40x.
Resultados: Se incluyeron 58 pacientes con EII (36 CU y 22 EC) y 19 controles, y se evaluó un
total de 101 biopsias. Se observó una mayor expresión de Ang-1 y -2 en las biopsias procedentes
de segmentos intestinales con inflamación endoscópica grave comparada con las procedentes de
tramos sin actividad endoscópica (p<0,01). La expresión de VEGF-D (p<0,05), PlGF (p<0,05) y
VEGFR-3 (p<0,01), y la media de recuento de Ang-1 (p<0,05) y Ang-2 (p<0,01), fueron diferentes
en función de la actividad histológica. La intensidad de la expresión aumentó en paralelo con la
gravedad de las lesiones histológicas, excepto la de VEGF-D, que disminuyó. La expresión y el
recuento medio de Ang-1, Ang-2, VEGFR-2 (p<0,01) y VEGF-C, -R1 y Tie-2 fueron mayores en
las muestras de pacientes con CU que en las de EC (p<0,05). En los pacientes con EC, el
recuento medio de Ang-1, y la expresión de VEGF-C, -D, -R2, -R3 y PlGF fue mayor (p<0,05), y
del resto de los factores menor, que en los controles. La expresión de Ang-2 (p<0,05) y la de
todos los factores estudiados fue mayor en las muestras de EC activa que en las inactivas. La
expresión de todos los factores fue mayor en los pacientes con CU que en los controles (p<0,05).
El recuento medio y la expresión de Ang-1, Ang-2 y VEGF-D fue menor (p<0,05) en las muestras
con CU activa. El mayor área bajo la curva ROC para el diagnóstico de actividad endoscópica en
CU fue de 0,72 para la Ang-1 (punto de corte 42,2: sensibilidad 53% y especificidad 67%).
Conclusiones: La expresión de VEGF-A, -D, -R3, PlGF y Ang-1 y -2 en las biopsias de mucosa
se correlaciona con la actividad histológica de la EII. La expresión de Ang-1 en muestras de
mucosa constituye un marcador de desarrollo angiogénico en la EII. Los factores angiogénicos se
expresan de manera diferente en la mucosa de los pacientes con EC y CU. Estos resultados
sugieren un papel de estos factores en la actividad de la EII Aim: To evaluate the relationship between angiogenesis and lymphangiogenesis in colonic
mucosa biopsies with the endoscopic and histological activity in patients with inflammatory bowel
disease (IBD).
Methods: Patients with and without IBD that underwent a colonoscopy because of medical criteria
were prospectively included. Endoscopic activity was assessed by endoscopic Mayo subscore for
ulcerative colitis (UC) and SES-CD for Crohn’s disease (CD). Protein expression in colonic
mucosa was determined by immunohistochemistry. VEGF-A, -C, -D, -R1, -R2, -R3 and PlGF
expression results were graded as follows: (++) over 50% of the tissue cells were stained, (+)
below 50%, and (-) completely negative. Ang-1, Ang-2 and Tie-2, and micro vessel density CD34
and D2.40, were assessed as the average density of five hot spots at a magnification of x40.
Results: 58 patients with IBD (36 UC and 22 CD) and 19 controls were included, and a total of
101 biopsies were evaluated. Higher expression of Ang-1 and Ang-2 was found when the
endoscopic activity was severe compared to inactive disease (p<0.01). Expression of VEGF-D
(p<0.05), PlGF (p<0.05) and VEGFR-3 (p<0.01), and mean count of Ang-1 (p<0.05) and Ang-2
(p<0.01) were also significantly different depending on the histological activity. These expressions
were increased in parallel with the severity of histological lesions excepting for VEGF-D, which
was decreased with the severity of the activity. Expression and mean count of Ang-1, Ang-2,
VEGFR-2 (p<0.01), and VEGF-C, -R1 and Tie-2 were higher in samples from patients with UC
compared to CD (p<0.05). In patients with CD, Ang-1 mean count, and expression of VEGF-C, -D,
-R2, PlGF, and VEGFR-3, were higher (p<0.05), and the rest of factors were lower, than in
controls. Expression of Ang-2 (p<0.05) and of all the studied factors were higher in active samples
than in non-active CD; on the opposite, VEGF-D and -R3 were lower. In UC, expression of all
factors were higher in patients with UC than in controls (p<0.05). Mean count and expression of
Ang-1, Ang-2 were higher, and VEGF-D was lower (p<0.05) in samples with active, compared to
inactive UC. The best area under the ROC curve for the diagnosis of endoscopic activity in UC
was 0.72 for Ang-1 (cut-off at 42.2: 53% sensitivity and 67% specificity).
Conclusions: The expression of VEGF-A, -D, -R3, PlGF, and Ang-1 and -2 in mucosal biopsies
correlates with the histological activity of IBD. Ang-1 expression in mucosal samples is a marker of
angiogenic development in IBD. Angiogenic factors are differentially expressed in mucosa from
patients with CD and UC. These findings might support a role of angiogenic factors in IBD activity
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