Mitochondrial respiration fuels adaptive immune responses: from immune synapse formation to T cell differentiation
Author
Baixauli Celda, FrancescEntity
UAM. Departamento de BioquímicaDate
2016-04-22Subjects
Microorganismos patógenos - Tesis doctorales; Sinapsis - Tesis doctorales; Mitocondrias - Biogénesis - Tesis Doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 22 de abril de 2016Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Defense against pathogenic microorganisms requires extensive communication between
cells of the innate and adaptive immune system. T cell recognition of an antigen in the surface of
an antigen-presenting cell (APC) leads to the formation of a specialized membrane-based
structure at the interface of the APC and the T lymphocyte that favor transient cell-cell
communication. This molecular assembly, termed immune synapse (IS) is a highly dynamic
structure where polarized macromolecular components such as T cell receptors, adhesion
molecules, cytoskeletal components and related organelles, orchestrate the early events of T cell
activation. Following IS formation and T cell activation, T cells undergo a process of rapid clonal
expansion and differentiation that give rise to the different types of effector and memory T cells.
Immune signals and key metabolic cues present in the inflammatory milieu drive the expression
of ‘lineage-specific’ transcription factors that ultimately guide the development of the different
effector T cell subsets, which produce a specific repertoire of cytokines that determine the nature
of the immune response and avoid autoimmune diseases.
In this work, we have addressed the role of mitochondria in the regulation of adaptive
immune responses. Our results uncover a fundamental role of mitochondria in almost every step
of T cell function, starting with the control of IS organization and early TCR signaling to T cell
differentiation, cytokine production and regulation of the outcome of immune responses. By
regulating IS organization and the balance between OXPHOS and glycolysis, mitochondria
provide a metabolic context appropriate for efficient regulation of inflammatory responses. In
addition, we demonstrate a functional crosstalk of mitochondria and the biogenesis and function
of endolysosomal compartment, linking for the first time mitochondrial deficiencies with
lysosomal storage disorders. La defensa contra los microorganismos patógenos requiere una amplia comunicación
entre las células del sistema inmune innato y adaptativo. El reconocimiento por parte de las células
T de un antígeno en la superficie de una célula presentadora de antígeno promueve la formación
de una estructura altamente especializada que favorece la comunicación transitoria célula-célula.
Este conjunto, denominado sinapsis inmune, es una estructura altamente dinámica donde se
polarizan diversos componentes macromoleculares; como los receptores de células T (TCR),
moléculas de adhesión, componentes del citoesqueleto y orgánulos contiguos, orquestando así los
primeros acontecimientos de la activación de la célula T. Posteriormente a la formación de la
sinapsis inmune y la activación de las células T, estas experimentan un proceso de rápida
expansión clonal y diferenciación, dando lugar a los diferentes tipos de células T efectoras y de
memoria. Las distintas señales inmunes y metabólicas presentes en el nicho inflamatorio
promueven la expresión de factores de transcripción específicos de los diferentes linajes celulares
Estos factores de transcripción guían el desarrollo de los diferentes subconjuntos de células T
efectoras, productoras de un repertorio de citoquinas que determinan la naturaleza de la respuesta
inmune y evitan la aparición de enfermedades autoinmunes.
En este trabajo hemos abordado el papel de la mitocondria en la regulación de la respuesta
inmune adaptativa. Nuestros resultados revelan un papel fundamental de las mitocondrias en casi
todos los pasos de la función de las células T, comenzando con el control de la organización de
la sinapsis inmune y la señalización temprana del TCR, hasta su diferenciación, la producción de
citoquinas y el control final de la respuesta inmune. Mediante la regulación de la sinapsis inmune
y del balance entre la fosforilación oxidativa y la glicólisis, las mitocondrias proporcionan un
contexto metabólico adecuado para la regulación eficaz de la respuesta inflamatoria. Además,
demostramos la existencia de una comunicación funcional entre las mitocondrias y la biogénesis
y función del compartimento endolisosomal, relacionando por primera vez deficiencias
mitocondriales con los trastornos de depósito lisosomal.
Files in this item
Google Scholar:Baixauli Celda, Francesc
This item appears in the following Collection(s)
Related items
Showing items related by title, author, creator and subject.
-
MicroRNA regulation in the Immune Response: Intercellular transfer at the Immune Synapse and posttranscriptional modifications
Gutiérrez Vázquez, Cristina
2016-01-14 -
Characterization of SNX27 function in immune synapse formation and activation in T lyphocytes
González Mancha, Natalia
2021-11-24 -
Mitochondrial DNA transfer through exosomes during immune synapsis primes antiviral innate immune response in dendritic cells
Torralba Grajales, Daniel
2019-09-16