Nuevos papeles de clatrina y de las apolipoproteínas B y E en la infección por virus de la hepatitis C
Author
Gondar, VirginiaAdvisor
Majano Rodríguez, Pedro LorenzoEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Investigación del Hospital de La Princesa (IP)Date
2015-11-17Subjects
Hepatitis C - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 17-11-2015Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
El virus de la hepatitis C (HCV) utiliza proteínas de los hepatocitos para infectarlos,
replicarse y, finalmente, diseminar la infección. En el presente trabajo hemos
analizado el papel de factores celulares esenciales para la infección del HCV en otras
fases del ciclo viral en las que no han sido estudiados previamente.
El HCV accede al interior de los hepatocitos por un proceso de endocitosis
dependiente de clatrina. En la primera parte de este trabajo demostramos que tanto
clatrina como una de sus moléculas adaptadoras, AP-1, participan también en la
secreción de partículas virales. Además, observamos que la secreción de las
apolipoproteínas B (apoB) y E (apoE), componentes de las lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) y esenciales para la infectividad de los viriones, no se ve afectada
por la interferencia de clatrina y AP-1. Nuestros datos apoyan un modelo en el que las
partículas del HCV primero se asocian con apoE en el retículo endoplásmico y son
posteriormente secretadas a través de una ruta transendosomal dependiente de
clatrina y AP-1. Estos son hallazgos importantes, ya que si bien el modelo actual de
secreción viral supone que las rutas secretorias del HCV y de las VLDL están
íntimamente relacionadas, nuestro trabajo muestra que existen diferencias. Teniendo
en cuenta el potencial terapéutico de la modulación del metabolismo de lípidos en la
infección por HCV, nuestros datos podrían ayudar a diseñar nuevas estrategias para
bloquear la exocitosis del HCV sin perturbar la homeostasis lipídica, logrando así
antivirales más eficientes, selectivos y seguros.
En la segunda parte de este trabajo demostramos que la transmisión célula a célula
del HCV depende de apoE, pero no de apoB. Nuestros resultados indican que aunque
ambas apolipoproteínas son necesarias para el ensamblaje y morfogénesis de los
viriones de HCV infectivos por la vía extracelular, apoB no es necesaria para el
ensamblaje de viriones que se trasmiten célula a célula. Estos datos sugieren la
existencia, al menos in vitro, de diferentes partículas infectivas del HCV, con un
contenido distinto en apolipoproteínas, que se diseminan por rutas distintas. Estos
datos permiten atribuir un nuevo papel diferencial a las apolipoproteínas en la
patogenia del HCV, ya que la transmisión viral célula a célula es un mecanismo de
evasión del sistema inmune, abriendo nuevas puertas de intervención terapéutica Hepatitis C virus (HCV) hijacks cellular proteins to infect hepatocytes, replicate, and
finally, spread the infection. In this work we studied the role of cellular factors, known to
be essential for HCV infection, in other stages of the viral cycle in which they have not
been previously studied.
HCV is internalized onto hepatocytes by clathrin-dependent endocytosis. In the first
part of this work we demostrate that clathrin and one of its adaptor molecules, AP-1,
are also involved in the secretion of HCV viral particles. Also, the secretion of
apolipoproteins B (apoB) and E (apoE), both components of the very low-density
lipoproteins (VLDL) and known to be essential for virion infectivity, was not affected by
clathrin or AP-1 interference. Our data support a model where HCV particles are firstly
associated with apoE at the endoplasmic reticulum and then secreted through a
clathrin and AP-1 dependent transendosomal route. These are important findings since
the current HCV secretion model implies that the secretory routes of HCV and VLDL
are closely related, but our results shows some differences. Given the therapeutic
potential of lipid metabolism modulation in HCV infection, our data could help design
new strategies to block HCV exocytosis without disrupting lipid homeostasis, paving
the way for the development of more efficient, selective and safe antivirals.
In the second part of this work we show that HCV cell-to-cell transmission depends on
apoE, but not on apoB. Our results indicate that both apolipoproteins are associated
with the assembly and morphogenesis of HCV virions infective by cell-free infection.
However, apoB is not necessary for the assembly of infectious virions by cell-to-cell
transmission. These data suggest the existence, at least in vitro, of different infectious
HCV particles with distinct apolipoprotein content, which are spread by different routes.
These results might attribute a new differential role to apolipoproteins in the HCV
pathogenesis, since viral cell-to-cell transmission is an evasion mechanism from the
immune system, opening new doors for therapeutic intervention
Files in this item
Google Scholar:Gondar, Virginia
This item appears in the following Collection(s)
Related items
Showing items related by title, author, creator and subject.
-
Identificación de nuevos fármacos y dianas celulares para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C: Caracterización de Hidroxicina y Benztropina como inhibidores de la entrada viral y del factor celular LPIN1 como factor limitante para la iniciación de la replicación del RNA viral
Mingorance Pérez, Lidia
2015-11-13 -
Implicación de la apolipoproteína E en la infección hemtógena y en la transmisión vertical del virus herpes simplex tipo 1 en ratón
Ramírez Moreno, Carlos
2006-06-22 -
Infección oculta por el virus B de la hepatitis en pacientes con hepatitis crónica por el virus C
Albajara Velasco, Luis Adolfo
2005