Modulación de la actividad de EGFR en gioblastomas: nuevas aproximaciones terapéuticas
Author
Zahonero Casans, CristinaEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)Date
2015-01-23Subjects
Glioblastoma multiforme - Terapia - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lecdtura: 23-01-2015Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Los glioblastomas (GBMs) son tumores cerebrales primarios muy agresivos y resistentes al
tratamiento convencional con quimio y radioterapia. Dado que EGFR (del inglés Epidermal
growth factor receptor) se encuentra alterado en el 50 % de los GBMs, representa actualmente
una de las dianas terapéuticas más prometedoras en este tipo de tumores. Sin embargo, los
inhibidores de la actividad quinasa de EGFR han generado escasos resultados en ensayos clínicos
con pacientes de GBM, sin que exista una clara explicación para esta resistencia a dicha terapia.
En este trabajo se ha evaluado la eficacia antitumoral de un inhibidor de EGFR de segunda
generación denominado dacomitinib (PF299804, Pfizer), que se une de manera irreversible al
receptor. Los resultados obtenidos confirman que dacomitinib es capaz de reducir la viabilidad
celular, la autorenovación y la proliferación de las células de GBM con EGFR amplificado, con
independencia de la expresión de la forma mutante EGFRvIII. Además, se ha observado una
disminución notable de la tasa de crecimiento tumoral in vivo de dichas líneas de GBM tras la
administración sistémica de dacomitinib a los ratones, coincidiendo con la reducción de los
niveles de expresión de marcadores celulares característicos de célula madre. Sin embargo,
nuestros resultados indican también que el efecto del inhibidor es reversible y que los tumores
vuelven a crecer cuando se retira el tratamiento. Además, aunque en presencia de dacomitinib se
produce una clara inhibición de la cascada de señalización inducida por EGFR, también se observa
la acumulación del mismo, lo que podría provocar la activación de otras señales independientes
de su actividad quinasa. Es por ello que el presente trabajo explora una estrategia novedosa y
alternativa a dacomitinib. Nuestros resultados describen el papel fundamental de DYRK1A (del
inglés Dual-specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A) en la regulación de la
estabilidad de EGFR en las células de GBM. Así hemos comprobado que la inhibición de DYRK1A
(ya sea farmacológicamente o genéticamente) es capaz de promover la degradación de EGFR en
cultivos primarios de GBM, con una reducción notable de la capacidad de autorenovación de las
células tumorales. Además, los resultados obtenidos sugieren que la supervivencia celular de un
subgrupo de GBMs depende de la presencia de elevados niveles de EGFR en la superficie celular,
ya que la inhibición de DYRK1A provoca un importante descenso de la carga tumoral.
A la luz de los resultados obtenidos, se podría postular que la inhibición de EGFR con
dacomitinib y el bloqueo de de DYRK1A representan una aproximación terapéutica prometedora
en aquellos GBMs dependientes de EGFR, ya sea de manera individual o combinada, bloqueando
toda la señalización activada por el receptor, tanto dependiente como independiente de su
actividad quinasa. Glioblastomas (GBMs) are very aggressive primary brain tumors, which are resistant to
conventional chemo and radiotherapy. Since EGFR (epidermal growth factor receptor) is altered
in almost 50% of GBM, it currently represents one of the most promising therapeutic targets.
However EGFR kinase activity inhibitors have produced poor results in clinical trials with GBM
patients, with no clear explanation for the therapy resistance observed. Here it has been tested
the antitumoral efficacy of a second-generation inhibitor: dacomitinib (PF299804, Pfizer) that
binds in an irreversible way to the receptor. The results obtained confirm that dacomitinib is able
to reduce the cell viability, the self-renewal and the proliferation of EGFR amplified GBM cells,
independently of the EGFRvIII mutant form expression. Moreover we have observed a
considerable decrease of the in vivo tumor growth rate of these EGFR amplified cell lines after
systemic administration of dacomitinib to the mice, which provokes also a decrease in the
expression of stem-cell-related markers. Nevertheless our results point out that the inhibitor
effect is reversible and the tumors grow again when the treatment is interrupted. Moreover
despite the clear inhibition of EGFR phosphorilation in the presence of the drug we observe also a
clear accumulation of the receptor, which could provoke the activation of other signals that are
independent of its kinase activity. For that reason we decided to analyze an alternative strategy to
dacominib. Our results describe the basic role of DYRK1A (dual-specificity tyrosinephosphorylation-
regulated kinase) in regulating the EGFR stability in GBM cells. We have
observed that the inhibition of DYRK1A (pharmacologically or genetically) is able to promote the
EGFR degradation in the GBM primary cell cultures, reducing the self-renewal capacity of
tumorigenic cells. Moreover, the obtained results suggest that the cell survival of a subset of
GBMs depends on the presence of high levels of EGFR on the cell surface, as the DYRK1A
inhibition causes a profound decrease in tumor burden.
In light of the obtained results it could be postulated that the inhibition of EGFR with
dacomitinib and the blockade of DYRK1A (individually or combined) represent a promising
therapeutic approach in those EGFR-dependent GBMs, blocking all the signals activated by the
receptor, both dependent and independent of its kinase activity.
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