Funciones de Calcineurina y Rcan1 en el remodelado patológico de la pared vascular
Author
Méndez Barbero, NereaEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC)Date
2014-07-18Subjects
Endotelio vascular - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 18-07-2014Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
El remodelado de la pared vascular es un distintivo común que se observa en patologías
y procesos como hipertensión, restenosis, aterosclerosis y aneurismas. Este remodelado
que implica cambios en la masa de células de la capa media y afecta al tamaño del
lumen del vaso, se caracteriza por la proliferación y migración de células de músculo liso
vascular (CMLVs), la acumulación de elementos de matriz extracelular, y la presencia de
células inflamatorias. Aunque la angiotensina II (AngII) desempeña un papel central en el
remodelado vascular, en procesos como la formación de aneurismas y de neoíntima, aún
se conoce poco de los mecanismos implicados en su participación. La identificación de
moléculas efectoras de AngII implicadas en estos procesos podría ayudar al desarrollo de
terapias que mejorasen el tratamiento de estas enfermedades. En este trabajo mostramos
que AngII induce la migración de CMLVs y el desarrollo de aneurisma abdominal aórtico
(AAA) y restenosis y que estos efectos son bloqueados por el tratamiento farmacológico
con inhibidores de calcineurina (CN) o por la administración de péptidos inhibidores de CN
mediante partículas lentivirales. El análisis transcriptómico de genoma completo en CMLVs
reveló que >1500 genes son regulados por AngII, y que solo 11 de ellos requieren de
la activación de CN para su regulación. De todos estos genes, el denominado regulador
de CN 1 (Rcan1) es el gen activado por AngII más dependiente de CN. Rcan1 se induce
tanto in vitro como in vivo por AngII, y es necesario para la migración inducida por AngII
en las CMLVs. Observamos que los ratones Rcan1-/- son resistentes al desarrollo de AAA
inducidos por infusión de AngII, y a la formación de neoíntima producida por daño femoral.
También mostramos la inducción de la expresión de RCAN1 en lesiones ateroscleróticas
humanas y de ratón, y que se induce en CMLVs, macrófagos y células endoteliales por su
tratamiento con lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLox). Mostramos que los ratones
Rcan1-/- presentan menos área de lesión y ateromas en estadios menos avanzados.
Describimos que Rcan1 regula en macrófagos la expresión de CD36, la captación de
LDLox, la migración, y sus características inflamatorias. Nuestros resultados indican que
aunque Rcan1 está implicado en el desarrollo de aneurismas, su expresión en células
hematopoyéticas no es esencial para este proceso. También, mostramos, sin embargo,
que el trasplante de médula ósea Rcan1-/- en ratones Rcan1+/+ confiere resistencia al
desarrollo de placas de ateroma, definiendo así una función esencial de Rcan1 en células
hematopoyéticas en esta patología. Todos estos resultados aportan una nueva visión de
Rcan1 como diana terapéutica en enfermedades de remodelado vascular como los AAA,
la restenosis y la aterosclerosis. Artery wall remodeling, a major feature of diseases such as hypertension, restenosis,
atherosclerosis, and aneurysm, involves cellular processes including altered vascular
smooth muscle cell (VSMCs) growth, migration and differentiation, increased extracellular
matrix deposition and inflammation. Pathological vessel remodeling triggers changes in
the tunica media mass that reduce or increase the vessel lumen. Angiotensin II (AngII)
is a key effector of aortic wall remodeling that contributes to aneurysm formation and
restenosis through incompletely defined signaling pathways. The identification of molecules
involved in vessel remodeling could aid the development of improved treatments for
these pathologies. Here we have showed that AngII induces VSMC migration and vessel
remodeling in mouse models of restenosis and aneurysm. These effects were prevented
by pharmacological inhibition of calcineurin (CN) or lentiviral delivery of CN-inhibitory
peptides. Whole-genome analysis revealed >1,500 AngII-regulated genes in VSMCs, with
just 11 of them requiring CN activation. Of these, the most sensitive to CN activation was
regulator of CN 1 (Rcan1). Rcan1 was strongly activated by AngII in vitro and in vivo and
was required for AngII-induced VSMC migration. Remarkably, Rcan1-/- mice were resistant
to AngII-induced aneurysm and neoíntima formation after femoral injury. Atherosclerosis,
a complex inflammatory disease, also involves extensive vascular vessel remodeling and
migration of vascular cells. We also show that RCAN1 is induced, in human and mouse
atheroma lesion. Indeed Rcan1 is induced in lesional macrophages, endothelial cells and
VSMCs by treatment of these cells with oxidized LDLs (oxLDLs). Rcan1 genetic inactivation
diminished atherosclerosis lesion severity and extension in Apoe-/- mice. We show that
this effect was mechanistically linked to CD36 downregulation, diminished oxLDL uptake
resistance to oxLDL-mediated inhibition of macrophage migration and to induction of antiinflammatory
properties in macrophages. By using bone marrow transplantation, we show
that Rcan1 expression is not required in hematopoietic cells for aneurysm development.
In contrast, our data indicate that transplantation of Apoe-/-Rcan1-/- bone marrow cells into
Apoe-/- recipients confers atherosclerosis resistance, thus defining a major role for Rcan1
in hematopoietic cells in atherosclerosis progression. Together, our findings provide a new
vision of Rcan1 as an essential target in pathological vessel remodeling, and support that
therapies aimed at inhibiting RCAN1 expression or function might significantly reduce
aneurysm, restenosis and atherosclerosis burden
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