Identification and validation of novel targeted therapies against epithelial cancer stem cells
Author
Hermann, Patrick ChristianAdvisor
Heeschen, ChristopherEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)Date
2014-03-21Subjects
Páncreas - Cáncer - Tesis doctorales; Colon - Cáncer - Tesis doctorales; Células madre - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita, leída en Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 21/03/2014Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
In 2007, we and another group in the US showed for the first time that human
pancreatic cancers contain so-called cancer stem cells (CSCs), which express the stem
cell marker CD133, which are exclusively responsible for tumourigenicity, and which are
highly resistant to standard chemotherapy (Hermann et al., 2007, Li et al., 2007).
Specifically, we have provided conclusive evidence that these highly tumourigenic
cancer stem cells represent the “root” of the tumour due to their ability to generate all the
different lineages of cells that comprise a tumour. Most importantly, we have shown for
the first time that cancer stem cells are heterogeneous, and that a specific subset of
CSCs expressing the chemokine receptor CXCR4 is exclusively responsible for
metastatic spread of pancreatic cancer. Furthermore, the CD133+ cancer stem cells are
also highly resistant to chemotherapy and irradiation, they represent an intriguing new
target for therapeutic intervention.
Therefore, after comprehensively studying their molecular characteristics and
defining distinct cancer stem cell-related features (such as developmental pathway
activity, DNA damage response etc.), we subsequently designed several projects
investigating the role of cancer stem cells in pancreatic and colorectal cancer with
respect to their contribution to tumour growth and therapy resistance. More importantly,
however, we were interested in elucidating the potential of cancer stem cells as potential
targets for therapy. Therefore, these studies were directed towards the development of
novel targeted therapies against cancer stem cells, and to investigate the influence of
CSC elimination on clinical outcomes such as long-term survival in mouse models of
primary pancreatic or colon cancer. With the presented studies, we are now proposing
three novel targeted therapies for pancreatic and colorectal cancers to get one step
closer to finally overcoming these devastating diseases. En 2007, ha sido mostrado por primera vez, tanto por nuestro equipo como por
otro en los Estados Unidos, que los cánceres pancreáticos humanos contienen células
troncales cancerígenas (CSC, en inglés), las cuales expresan el marcador CD133. Las
células troncales cancerígenas han sido descritas por ser exclusivamente tumorigénicas,
así como también altamente quimioresistentes. De manera extensiva, hemos
proporcionado evidencias conclusivas que estas células troncales cancerígenas son
altamente tumorigénicas y representan la raíz del tumour debido a su habilidad de
generar todos los diferentes linajes celulares que conforman un tumor. Lo más
importante es que hemos mostrado por primera vez que las células troncales
cancerígenas son heterogéneas, y que una población distinta que expresa el receptor
CXCR4 es exclusivamente responsable para la metástasis de canceres del
páncreas. Siendo, las células troncales cancerígenas son altamente resistentes a la
quimioterapia y radioterapia, por tanto, representan una nueva diana terapéutica.
Por lo tanto, después estudiar comprensivamente sus características
moleculares y definir sus propiedades (respuesta daño AND etc.) posteriormente
diseñamos distintos proyectos investigando el rol de las células troncales en páncreas y
cáncer colorectal respecto a su contribución en el crecimiento tumoral y resistencia a la
quimioterapia. Sin embargo, aun mas importante, estábamos interesados en mostrar el
potencial de las células troncales cancerígenas como una posible diana terapéutica.
Por tanto, el objetivo de estos estudios fueron el desarrollo de nuevas dianas
terapéuticas contra las células troncales cancerígenas, así como el resultado de su
eliminación, midiendo la supervivencia en modelos animales de cáncer primario de
páncreas o cáncer colorectal. Con estos estudios, estamos proponiendo tres nuevas
dianas terapéuticas para cáncer pancreático y colorectal y así acercarnos un paso hacia
adelante para finamente poder avanzar contra estos tipos de canceres tan devastadores.
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