Efecto de tau en la respuesta inflamatoria de la microglía
Entity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)Date
2020-06-26Subjects
Proteína Tau; Microglía; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 26-06-2020Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-12-2021
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La microglía son las células que conforman el sistema inmune innato en el cerebro. Desde
su descripción, hace más de un siglo, han tenido un papel secundario en el sistema nervioso
central (CNS) con respecto a las verdaderas protagonistas, las neuronas. Sin embargo, los
últimos avances han puesto de manifiesto su complejidad e importancia en diversas
enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (AD), la forma más
común de demencia asociada al envejecimiento. Esta patología se caracteriza por la
acumulación del péptido β-amiloide (Aβ) dando lugar a las placas seniles, así como por la
agregación de la proteína tau hiperfosforilada formando los ovillos neurofibrilares (NFT).
Durante los últimos años, los esfuerzos se han centrado en estudiar la interacción de Aβ con
la microglía y la capacidad de estas células de reducir los niveles de este péptido. Puesto que
gran parte de los ensayos clínicos basados en esta estrategia han fracasado, los avances
actuales se basan en descifrar los mecanismos moleculares por los cuales tau desencadena la
respuesta inflamatoria de la microglía.
En este trabajo se ha corroborado que CX3CR1, un receptor específico de la microglía, está
implicado en la fagocitosis de tau por estas células. Por lo que la ausencia de CX3CR1 provoca
una menor internalización de tau y, consecuentemente, una reducción en su citotoxicidad.
Por otro lado, se ha demostrado que tau monomérico libre de residuos fosforilados induce la
activación de la vía p38 MAPK independientemente de CX3CR1 y de su internalización, por lo
que tau podría estar activando esta ruta a través de otro receptor. A consecuencia de ello,
p38 promueve la liberación de citoquinas proinflamatorias y finalmente la muerte de la
microglía. Pese a que la inhibición de p38 redujo la migración de la microglía, su efecto atenuó
la secreción de citoquinas y la apoptosis, al igual que aumentó la fagocitosis de tau por estas
células. Finalmente, se utilizaron dos modelos de ratón (C57BL/6J inyectado con Tau-Cy5 y
P301S) con el objetivo de analizar la activación de p38 in vivo. Mientras que los estudios
previos atribuyeron esta activación a neuronas y a su papel en la fosforilación de tau, se
evidenció que la mayor parte de la activación de p38 se restringía a la microglía.
En conclusión, esta tesis trata de resaltar la importancia de las formas monoméricas de tau
no fosforiladas, en detrimento de las hiperfosforiladas, en la respuesta inflamatoria de la
microglía mediada por p38. Por lo tanto, la inhibición de la vía p38 podría representar una
estrategia terapéutica prometedora para frenar la neuroinflamación que tiene lugar en las
tauopatías Microglia are the cells that comprise the innate immune system in the brain. Since their
description more than a century ago, they have had a secondary role in the central nervous
system (CNS) with respect to the main character, neurons. However, the latest advances have
revealed its complexity and importance in some neurodegenerative diseases such as
Alzheimer's disease (AD), the most common form of dementia associated with aging. This
pathology is characterized by the accumulation of amyloid-β peptide (Aβ) that shapes senile
plaques, as well as by the aggregation of hyperphosphorylated tau protein leading to
neurofibrillary tangle (NFT) formation. Over the past few years, efforts have been focused on
studying the interaction between Aβ and microglia, together with the ability of these cells to
decrease the levels of this peptide. Given that most clinical trials based on this strategy have
failed, current advances are based on deciphering the molecular mechanisms that triggers the
inflammatory response of the microglia driven by tau.
In this work, it has been possible to confirm that CX3CR1, a specific microglial receptor, is
involved in tau phagocytosis by these cells. Thus, absence of CX3CR1 causes a lower
internalisation of tau and, consequently, a reduction in its cytotoxicity. On the other hand, this
study demonstrated that non-phosphorylated tau induces the activation of p38 MAPK
pathway independently of CX3CR1 and its internalisation. For this reason, tau could be
activating this route through any other receptor. As a result, p38 boosts a proinflammatory
profile that leads to microglial death. Despite p38 inhibition impaired microglial migration, its
effect attenuated cytokines secretion and apoptosis, and tau phagocytosis by these cells was
increased. Finally, two mice models (C57BL/6J injected with Tau-Cy5 or P301S) were used in
order to analyse p38 activation in vivo. While previous studies attributed this activation to
neurons and their role in tau phosphorylation, it has been demonstrated that most of p38
activation was restricted to microglia.
In conclusion, this thesis highlights the importance of non-phosphorylated monomeric
forms of tau, to the detriment of hyperphosphorylated ones, in the inflammatory response of
microglia driven by p38 MAPK pathway. Therefore, p38 inhibition could represent a promising
therapeutic strategy to halt neuroinflammation that takes place in tauopathies
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Description
Texto de la Tesis Doctoral
Google Scholar:Perea Úbeda-Portugués, Juan Ramón
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