Caracterización de un modelo murino de taupatía tau-P301S Alteraciones en el sistema nervioso periférico y central
Author
Merchán Rubira, JesúsEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)Date
2020-01-17Subjects
Sistema Nervioso Central - Neurodegeneración - Tesis doctorales; Sistema nervioso periférico - Neurodegeneración - Tesis doctorales; Proteínas - Alteración - Enfermedades neurológicas - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 17-01-2020Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 17-07-2021
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Los ratones transgénicos que incluyen el gen MAPT humano con algunas de las mutaciones
características de la FTDP-17 (demencia frontotemporal con parkinsonismo ligada al
cromosoma 17) son frecuentemente empleados como modelo no solo de esta taupatía sino
también de otras como la enfermedad de Alzheimer (AD). Aquellos modelos que incluyen
mutaciones en el residuo 301 (prolina) están entre los más utilizados por su buena aproximación
histopatológica a los efectos de la disfunción asociada a tau en pacientes de AD; en
la presente tesis nos centramos en un modelo tau-P301S denominado PS19.
Teniendo en cuenta la relación entre tau y la neurogénesis adulta hipocampal, y la ausencia
de literatura al respecto en modelos tau-P301S, el estudio de este proceso centró una de
las partes de nuestro trabajo. Además de una caracterización de la neurodegeneración en el
sistema nervioso central (CNS) de este ratón, quisimos también estudiar el sistema nervioso
periférico (PNS), mucho menos tratado en la bibliografía y especialmente interesante a la luz
del fuerte fenotipo motor que nuestro modelo P301S desarrolla. La última parte fue dedicada
al modelo doble Akp2/P301S, que combina el transgén tau-P301S con una haploinsuficiencia
para la fosfatasa alcalina no dependiente de tejido (TNAP), que tiene actividad fosfatasa
sobre tau. Teniendo en cuenta que la proteína tau desfosforilada por esta exoenzima puede
desencadenar la apoptosis de neuronas vecinas, nuestro objetivo fue determinar si una menor
carga de TNAP podría conllevar un amortiguamiento de este efecto neurotóxico y, por lo
tanto, una ralentización o interferencia en la progresión de los daños neurodegenerativos.
En nuestro modelo P301S observamos una reducción drástica de la supervivencia (hasta
una mediana de 11,7 meses) debida a un fenotipo de parálisis motora que suele debutar a partir
de los 9 meses. A esta edad, el ratón presenta una sobreexpresión y una hiperfosforilación
de la proteína tau transgénica tanto en el hipocampo como en el nervio ciático, atrofia hipocampal
acompañada de muerte celular aumentada, gliosis reactiva, y degeneración axonal en
el nervio ciático acompañada de los problemas motores evidenciados en la prueba del rotarod;
los ratones también mostraron hiperactividad, y no se encontraron diferencias con respecto
a los controles a nivel de memoria y navegación espacial dependientes del hipocampo. Se
detectó una neurogénesis adulta aumentada, sin diferencias con respecto a los controles en
la morfología dendrítica, que podría actuar como mecanismo compensatorio que justificara
el mantenimiento de la función hipocampal a pesar de la neurodegeneración observada; el
inicio de la expresión del transgén fue observado en etapas tardías de la neurogénesis.
El ratón Akp2/P301S mostró los mismos marcadores de neurodegeneración en el CNS
que el modelo P301S, así como la neurogénesis aumentada, pero esto no sucedió a nivel del
PNS: se observó una recuperación a valores del grupo control de la degeneración axonal en
el nervio ciático, así como del rendimiento motor. Estos resultados refuerzan la hipótesis de
la ralentización en el avance de la patología, y deberían tenerse en cuenta para explorar la
posible utilidad terapéutica de inhibidores de la TNAP. Transgenic mice harbouring human MAPT gene with characteristic FTDP-17 (frontotemporal
dementia with parkinsonism linked to chromosome 17) mutations are frequently
used as models not only of this tauopathy but also of other tauopathies as Alzheimer’s disease
(AD). Those models including mutations in residue 301 (proline) are amongst the most
employed ones due to their histopathological similarity to the effects associated with taurelated
dysfunction in AD patients; in this thesis we will focus on a P301S-tau model named
PS19.
Given the connection between tau and adult hippocampal neurogenesis, and the absence
of literature on that subject in P301S-tau models, the study of this process was one of
the topics of our work. Besides a characterization of the neurodegeneration of the central
nervous system (CNS) in this mouse, we also aimed at the peripheral nervous system (PNS),
less frequently addressed in the bibliography and especially interesting in light of the strong
motor phenotype that our P301S model develops. The last part of this work was dedicated to
the model Akp2/P301S, which combines P301S-tau transgene with a haploinsufficiency for
the tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNAP), which has phosphatase activity on tau.
Taking into account that tau protein, once dephosphorylated by this exoenzyme, can induce
apoptosis in neighbouring neurons, our goal was to determine if decreased levels of TNAP
could lower this neurotoxic effect, thus interfering with or slowing down the progression of
the neurodegenerative damage.
We observed in our P301S model a dramatic decrease in survival time (with a median
of 11.7 months), which stemmed from a motor-paralysis phenotype that usually made its
debut around 9 months of age. At this point, the mouse showed an overexpression and a
hyperphosphorylation of the transgenic tau protein, both in the hippocampus and in the
sciatic nerve, hippocampal atrophy with increased cell death, reactive gliosis, and axonal
degeneration in the sciatic nerve along with motor issues that were patent on the rotarod
test; mice also displayed hyperactivity, and no differences with control mice were found regarding
hippocampus-dependent memory and spatial navigation. An increased adult neurogenesis
was found (with no differences with control mice in respect of dendritic morphology)
which could be acting as a compensatory mechanism for neuronal damage and explain the
hippocampal-function endurance despite the observed neurodegeneration; the beginning of
the transgene expression was found in late stages of this process.
Akp2/P301S mice showed the same signs of neurodegeneration in the CNS as the P301S
model, as well as an increased adult neurogenesis, but differences were found in the PNS:
we observed a recovery, returning to control levels, of axonal degeneration of the sciatic
nerve and motor performance. These results reinforce the hypothesis of a deceleration in the
progression of the pathology and encourage further exploration of the therapeutic value of
TNAP inhibitors.
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