Juste Navarro, Verónica
Tejero López, Tomás (dir.) ; Merino Filella, Pedro (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2019
Resumen: Esta Tesis Doctoral se centra en el desarrollo de metodologías sintéticas de pirrolidinas enantioméricamente puras para la construcción de análogos de dadores de Leloir, que puedan funcionar como inhibidores de glicosiltransferasas.
Esta familia de enzimas se encarga de glicosilar proteínas, lo cual las hace funcionales. La actividad de estos enzimas se encuentra relacionada con enfermedades como el cáncer, el Alzheimer o algunos tipo de diabetes.
Para la preparación de los análogos de los sustratos naturales de estos enzimas (dadores de Leloir) se ha sustituido el carbohidrato por un anillo de pirrolidina. Para obtener dichas pirrolidinas se han desarrollado dos metodologías de síntesis; la cicloadición organocatalizada de nitronas y aldehídos conjugados y la adición diastereoselectiva de metilfosfonatos sobre nitronas cíclicas.
Siguiendo estas metodologías se han obtenido las correspondientes N-hidroxipirrolidinas que han sido transformadas en las buscadas pirrolidinas. Aquellas que se encontraban funcionalizadas con un grupo fosfonato, se utilizaron para la preparación de los análogos de dadores de Leloir, mediante el acoplamiento con la zona de reconocimiento enzimático, uridina monofosfato (UMP).
Gracias a la reacción de acoplamiento se han obtenido varios inhibidores de glicosiltransferasas que se han valorado como tal mediante estudios de interacción enzima-ligando. Para ello se ha hecho uso de herramientas computacionales de docking y herramientas espectroscópicas como son los experimentos de STD-NMR.
Resumen (otro idioma):
Esta familia de enzimas se encarga de glicosilar proteínas, lo cual las hace funcionales. La actividad de estos enzimas se encuentra relacionada con enfermedades como el cáncer, el Alzheimer o algunos tipo de diabetes.
Para la preparación de los análogos de los sustratos naturales de estos enzimas (dadores de Leloir) se ha sustituido el carbohidrato por un anillo de pirrolidina. Para obtener dichas pirrolidinas se han desarrollado dos metodologías de síntesis; la cicloadición organocatalizada de nitronas y aldehídos conjugados y la adición diastereoselectiva de metilfosfonatos sobre nitronas cíclicas.
Siguiendo estas metodologías se han obtenido las correspondientes N-hidroxipirrolidinas que han sido transformadas en las buscadas pirrolidinas. Aquellas que se encontraban funcionalizadas con un grupo fosfonato, se utilizaron para la preparación de los análogos de dadores de Leloir, mediante el acoplamiento con la zona de reconocimiento enzimático, uridina monofosfato (UMP).
Gracias a la reacción de acoplamiento se han obtenido varios inhibidores de glicosiltransferasas que se han valorado como tal mediante estudios de interacción enzima-ligando. Para ello se ha hecho uso de herramientas computacionales de docking y herramientas espectroscópicas como son los experimentos de STD-NMR.
Resumen (otro idioma):
Pal. clave: quimica organica ; compuestos heterociclicos ; quimica de organofosforados ; mecanismos de las reacciones organicas
Titulación: Programa de Doctorado en Química Orgánica
Plan(es): Plan 494
Departamento: Química Orgánica
Nota: Presentado: 13 05 2019
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Química Orgánica, 2019
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Registro creado el 2021-06-18, última modificación el 2021-06-18
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