La farmacogenética como herramienta de la medicina personalizada: desarrollo de estrategias para su implementación en la práctica clínica e identificación de nuevas asociaciones
Author
Dapía García, IreneEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM); Hospital Universitario La PazDate
2019-03-28Subjects
Farmacogenética - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 28-03-2019Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La Farmacogenética (PGx) representa en la actualidad una de las herramientas más importantes
del paradigma de la medicina personalizada permitiendo evitar Reacciones Adversas a
Medicamentos (RAM) así como maximizar la eficacia de los tratamientos farmacológicos y, en
definitiva, optimizar el proceso de selección de la mejor pauta terapéutica para cada paciente.
El primer objetivo de esta tesis doctoral, fue el desarrollo de una estrategia para la
implementación de la PGx en la rutina clínica de un hospital de primer nivel asistencial adscrito
al Sistema Nacional de Salud (SNS). Esta estrategia está basada en una plataforma de
microarray de SNPs que permite el genotipado simultáneo de 180 polimorfismos de respuesta a
fármacos. A lo largo de este período (2013-2018) se han realizado un total de 3532 estudios
PGx para distintos fármacos y en pacientes de distintas patologías dentro de la rutina clínica del
hospital.
Por otro lado, se evaluó la utilidad de un protocolo multidisciplinar para la implementación del
genotipado anticipado de CYP2C19 en una cohorte de pacientes hematológicos previo al
trasplante de progenitores hematopoyéticos, definida como población de riesgo para el
tratamiento o profilaxis con Voriconazol. Esta estrategia permitió aumentar notablemente el
porcentaje de pacientes que alcanzaban el rango terapéutico diana así como reducir el tiempo
necesario para alcanzarlo, mejorando de este modo el éxito del tratamiento.
El último objetivo de este trabajo fue la identificación de nuevas asociaciones PGx que
permitiesen mejorar los algoritmos monogénicos existentes para la optimización del tratamiento
con Tacrolimus y Voriconazol, mediante la incorporación de nuevos biomarcadores asociados a
la variabilidad en su farmacocinética. A lo largo de esta tesis doctoral se proponen nuevos
biomarcadores no incluidos hasta la fecha en los algoritmos clínicos que podrían resultar de
interés para la individualización del tratamiento con estos fármacos.
En definitiva, en este trabajo se ha desarrollado una estrategia que ha permitido la
implementación de la PGx en la práctica clínica de nuestro centro. Además, se ha demostrado la
utilidad en la práctica clínica de un protocolo de genotipado anticipado en una cohorte de
pacientes hematológicos previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos definida como
población de riesgo para el tratamiento o profilaxis con Voriconazol. Finalmente, se proponen
modelos poligénicos de predicción del perfil farmacocinético de dos fármacos de uso clínico
frecuente, Voriconazol y Tacrolimus, que parecen mejorar los algortimos clínicos monogénicos
desarrollados hasta la fecha. Pharmacogenetics (PGx) constitutes an essential tool for personalized medicine. It minimizes
Adverse Drug Reactions (RAM) and maximizes treatment efficacy; and ultimately optimizes
treatment selection for each patient.
The first goal of this doctoral thesis was the development of a strategy for the implementation of
PGx in the clinical routine of a third-level care hospital of the Spanish National Health Service.
This strategy was based on a SNP-array platform allowing simultaneous genotyping of 180
SNPs related to drug response. During this period (2013-2018) we have performed 3532 PGx
tests for different drugs and diseases in the clinical routine of our center.
We have also evaluated the utility of a multidisciplinary protocol for the implementation of
preemptive genotyping of CYP2C19 in a cohort of haematological patients, defined as risk
population for treatment or prophylaxis with Voriconazole. This strategy resulted in a
significant increase in the percentage of patients achieving Voriconazole goal therapeutic range
and reduced the time window required to achieve it, and therefore improved treatment success.
The last aim of this work was the identification of new PGx associations that improved the
existing monogenic algorithms for Tacrolimus and Voriconazole treatment optimization, by the
incorporation of new biomarkers related to their PGx interindividual variability. During this
doctoral thesis we propose new biomarkers, not previously included in clinical prediction
algorithms that may be of interest for treatment individualization with these drugs in the clinical
practice.
In summary, we have developed a strategy that allowed the implementation of PGx in the
clinical routine of our center. In addition, we have demonstrated the clinical utility of a
preemptive genotyping protocol in a cohort of haematological patients before allogenic
hematopoietic cell transplantation defined as a risk population for treatment or prophylaxis with
Voriconazole. Finally, we here propose two polygenic predictive models of the pharmacokinetic
profile of Tacrolimus and Voriconazole that seem to improve the existing monogenic predictive
algorithms.
Files in this item
Google Scholar:Dapía García, Irene
This item appears in the following Collection(s)
Related items
Showing items related by title, author, creator and subject.
-
Impacto de la implementación de ecocardiografía neonatal dirigida en la práctica clínica de una unidad de cuidados intensivos neonatal
Herbozo Nory, Cecilia Verónica
2015-12-11