Design and development of novel therapeutic strategies targeting K-Ras driven Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
Author
Blasco Lázaro, María TeresaEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)Date
2017-06-29Subjects
Páncreas - Cáncer - Tratamiento - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 29-06-2017Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 29-12-2018
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Genetic elimination of Egfr in a K-Ras driven Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC)
mouse model prevents tumor development. However, it was unknown whether the inhibition of
Egfr tyrosine kinase activity could be a suitable therapy for K-Ras driven PDAC patients. In this
thesis, we have demonstrated that Egfr catalytic activity is essential for PanIN and PDAC
initiation even in the context of chronic pancreatitis and in the absence of p16Ink4a/p19Arf
tumor suppressor genes. Nevertheless, inactivation of Egfr is not sufficient to inhibit tumor
development of aggressive K-RasG12V;p53-null adenocarcinomas. In this context, it has been
determined that ErbB2 plays a critical role triggering Egfr phosphorylation and MAPK signaling
activation.
Recently, it was demonstrated that c-Raf, a downstream mediator of K-Ras, is essential
for the initiation of K-Ras driven PDAC. Unfortunately, in a p53 deficient background, ablation
of either Egfr or c-Raf, as well as expression of an Egfr kinase dead receptor is not sufficient to
inhibit tumor appearance although tumors develop with significant longer latencies. The
extensive crosstalk between redundant signaling pathways in tumor cells suggests that
concurrent inhibition of multiple effector pathways could be a promising therapeutic strategy to
induce conclusive responses. Consistent with this, it was determined that simultaneous
elimination of Egfr and c-Raf, in a p53 deficient context, completely blocks PDAC initiation.
Of note, these and other studies were performed using GEMMs that only reveal the
effect of selected targets in first stages of pancreatic tumorigenesis. The development of a new
PDAC therapeutic mouse model has allowed us to address the therapeutic value of Egfr
inhibition and its combination with c-Raf in full-blown tumors. Elimination or inhibition of Egfr in
established tumors demonstrates that its function is dispensable for PDAC maintenance and
progression, whereas combined ablation of Egfr and c-Raf results in a significant therapeutic
effect. Nonetheless, few tumors can progress upon target elimination, suggesting the
existence of tumor heterogeneity and indicating that other signaling pathways are involved in
this response. Future studies will address this issue to find better therapeutic combinations. La eliminación genética de Egfr en un modelo murino de Adenocarcinoma Ductal
pancreático (PDAC) inducido por el oncogén K-Ras impide el desarrollo tumoral. Sin embargo,
se desconoce si la inhibición de la actividad tirosina quinasa de Egfr podría ser una terapia
adecuada para pacientes de PDAC. En esta tesis hemos demostrado que la actividad
catalítica de Egfr es esencial para desarrollo de lesiones PanIN y PDAC incluso en el contexto
de pancreatitis crónica y en la ausencia de los genes supresores de tumores p16Ink4a/p19Arf.
Sin embargo, la inactivación de Egfr no es suficiente para inhibir el desarrollo tumoral en
ausencia de p53. En este contexto, se ha determinado que ErbB2 juega un papel importante
en la fosforilación de Egfr y en la activación de la vía de señalización MAPK.
Recientemente se ha demostrado que c-Raf, un intermediario de la vía de K-Ras, es
esencial para la iniciación de PanIN y PDAC inducidos por el oncogén K-Ras.
Lamentablemente, en ausencia de p53, la eliminación o inhibición de Egfr así como de c-Raf
retrasa pero no impide la aparición de PDAC. La gran interacción y redundancia entre distintas
vías de señalización en células tumorales sugiere que la inhibición simultánea de varias vías de
señalización podría ser una estrategia terapéutica prometedora para inducir respuestas más
concluyentes. De acuerdo con esto, se ha descubierto que la deleción simultánea de Egfr y c-
Raf, en ausencia de p53, bloquea completamente la aparición de tumores.
Cabe destacar, que estos y otros estudios se han realizado utilizando modelos animales
que sólo permiten estudiar el efecto de las dianas de interés durante las primeras etapas del
desarrollo tumoral. La generación de un nuevo modelo de ratón terapéutico de PDAC nos ha
permitido abordar el efecto de inhibir Egfr y su combinación con c-Raf en la progresión
tumoral. La eliminación o inhibición de Egfr en tumores ya establecidos es prescindible para la
progresión de PDAC, mientras que la eliminación simultánea de Egfr y c-Raf resulta en un
efecto terapéutico significativo. No obstante, en ausencia de las dianas, algunos de los
tumores continúan progresando, lo que sugiere la existencia de heterogeneidad tumoral y de
otras vías de señalización implicadas en esta respuesta. Futuros estudios abordarán este problema en busca de mejores combinaciones.
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