Resumen de Función de las semaforinas 3A y 7A en la neurorregeneración y en la regulación de la respuesta inmunitaria en la encefalomielitis autoinmune experimental
Ana Gutiérrez Franco
Las semaforinas se describieron como moléculas de guía axonal durante el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) aunque en la actualidad se sabe que también se expresan en tejidos adultos y que participan en procesos fisiológicos y patológicos. Las semaforinas implicadas en la regulación de la respuesta inmune se las ha denominado inmunosemaforinas. De entre ellas, algunas han sido ampliamente estudiadas en la esclerosis múltiple (EM), enfermedad desmielinizante y neurodegenerativa cuya patogenia está mediada principalmente por el sistema inmune. Sin embargo, otras como la semaforina (sema)3A y la sema7A han sido menos estudiadas y por su función en el mantenimeinto del SNC adulto y en la regulación de la respuesta inmune, podrían ser relevantes en el contexto de la EM. En esta tesis doctoral se ha estudiado la expresión de la sema3A, la sema7A y la de sus receptores en muestras de pacientes con enfermedades que cursan con desmielinización en el SNC, observando una mayor expresión en las lesiones de EM, especialmente en los astrocitos reactivos y en la microglía/macrófagos, respecto a las lesiones de infarto agudo y de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Además, al estudiar diferentes tipos de lesiones de EM, observamos que el aumento de la expresión de las semaforinas y de sus receptores estaba relacionada con el grado de la actividad inflamatoria de la lesión. Utilizando un modelo animal de EM, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), se caracterizó la expresión de la sema3A, la sema7A y la de sus receptores en el SNC y el sistema inmune a lo largo del curso clínico de la enfermedad. La expresión de la sema3A y de sus receptores aumentó a partir de la inducción de la EAE en las células del infiltrado y en la sustancia blanca perilesional del SNC, mientras que disminuyó en las células inmunes de la periferia. Sin embargo, observamos un aumento en la expresión de la sema7A y de sus receptores tanto en el SNC como en las células inmunes periféricas. Ya que la aproximación terapéutica más sencilla sería inhibir la función de la sema7A de forma generalizada, indujimos la EAE en animales deficientes en la sema7A y observamos una alteración en el inicio y desarrollo de la enfermedad, así como en la capacidad proliferativa de las células inmunes, la producción de citocinas pro-inflamatorias y la formación de las lesiones en el SNC, siendo inferior respecto a los animales control. Por todo ello, la inhibición de la vía de señalización de la sema7A podría ser una diana terapéutica en la EM, ya que regula la respuesta inmune y favorece la capacidad regenerativa del SNC.
