Genética de la esclerosis múltiple: papel del HLA-DRB1 en la susceptibilidad y expresión fenotípica

• Autores: L. Romero Pinel
• Directores de la Tesis: Sergio Martínez Yelamos (dir. tes.), Txomin Arbizu Urdiain (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2010
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Rubio Borrego (presid.), Alfredo Rodríguez-Antigüedad Zarranz (secret.), Antonio E. Escartín Siquier (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Neurología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Dipòsit Digital de la UB
• Resumen

  • La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad debida a factores genéticos y ambientales. Se ha demostrado que existe agregación familiar y que los genes del haplotipo HLA-DR2 son los que mayoritariamente se asocian con la susceptibilidad a padecer la enfermedad. Si el fenotipo clínico se ve modificado en las formas familiares de EM respecto a las esporádicas o debido a determinados genes es un tema de constante estudio. HIPÓTESIS: Si existen diferencias clínicas entre formas familiares y esporádicas, éstas nos podrán orientar hacia qué factores genéticos están implicados en la enfermedad y si influyen en su expresión fenotípica. El sistema HLA, como principal marcador genético, podría verse implicado en factores clínicos y paraclínicos de la enfermedad y ser un marcador pronóstico de progresión de discapacidad. OBJETIVOS: 1. Analizar la prevalencia de esclerosis múltiple familiar en nuestra serie y comparar características clínicas entre EM familiar y esporádica. 2 y 3. Evaluar las frecuencias de los diferentes alelos y genotipos HLA-DRB1 en una amplia población con EM esporádica y correlacionarlos con la susceptibilidad a padecer la enfermedad comparando con controles sanos así como evaluar el impacto de los alelos y genotipos en el fenotipo clínico con especial interés en la progresión de la discapacidad. 4. Correlacionar los alelos y genotipos HLA-DRB1 con la presencia de bandas oligoclonales (BOC) en líquido cefalorraquídeo (LCR).METODOLOGÍA: Se analizan 1110 pacientes con EM en un estudio observacional retrospectivo en el que se comparan características clínicas entre formas familiares y esporádicas, así como la progresión de la discapacidad. Se realiza también un estudio de casos y controles analizando mediante PCR-SSP el gen HLA-DRB1 y comparando las frecuencias de los alelos y de los genotipos (combinación de ambos alelos parentales) entre 380 pacientes con EM esporádica y 1088 controles sanos. Se correlacionan los alelos y genotipos con la progresión de la discapacidad y con la presencia de BOC en LCR.RESULTADOS: La prevalencia de EM familiar en nuestra cohorte es del 7,84%. Se objetiva una edad de inicio inferior en la EM familiar respecto a la esporádica así como en las generaciones más jóvenes de EM familiar. Se halla asociación entre la susceptibilidad a padecer EM y el alelo HLA-DRB1*15 así como con los genotipos HLA-DRB1*03/15, HLA-DRB1 *04/15, HLA-DRB1*08/15 y HLA-DRB1*03/03. Los pacientes con los alelos HLA-DRB1*01 y HLA-DRB1*04 así como los genotipos HLA-DRB1*01/04 y HLA-DRB1*15/15 evolucionan peor en cuanto a la progresión de la discapacidad. El alelo HLA-DRB1*15 se asocia con la presencia de BOC en LCR.CONCLUSIONES: 1.a) La prevalencia cruda de esclerosis múltiple familiar en nuestra cohorte es similar a la de otras poblaciones estudiadas.1. b) La edad de inicio es inferior en las formas familiares de esclerosis múltiple si la comparamos con la de las formas esporádicas de la enfermedad. No se han hallado diferencias en cuanto a la progresión de la discapacidad comparando formas familiares y esporádicas de esclerosis múltiple. 2.a) El alelo HLA-DRB1*15 se asocia con una mayor susceptibilidad a padecer esclerosis multiple. 2.b) Los alelos HLA-DRB1*01 y HLA-DRB1*04 confieren peor pronóstico evaluado como el tiempo hasta alcanzar una discapacidad severa. 3.a) Los genotipos que incluyen el alelo DRB1*15 junto con el DRB1*03, DRB1*04 o el DRB1*08 en el otro alelo parental así como los homocigotos para el alelo DRB1*03 se asocian con una mayor susceptibilidad a padecer esclerosis multiple. 3.b) Los genotipos DRB1*01/04 y DRB1*15/15 se asocian con peor pronóstico en cuanto al tiempo hasta alcanzar una discapacidad severa. 4) El alelo HLA-DRB1*15 se asocia con la presencia de BOC en LCR en los pacientes con esclerosis múltiple.