Evaluación de la adenosina desaminasa como molécula coestimuladora de la actividad linfocitaria en una vacuna terapeútica del VIH

• Autores: Isaac Naval Macabuhay
• Directores de la Tesis: Josefa Mallol Montero (dir. tes.), Rafael Franco Fernandez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Dolores Jaraquemada Pérez de Guzmán (presid.), Josep Maria Miró Meda (secret.), Mercè Martí Ripoll (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
      • Vacunas
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Enfermedades infecciosas
    • Patología
      • Inmunopatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • Aproximadamente unos 33 millones de personas están infectadas por el VIH en todo el mundo. No obstante, gracias al desarrollo de tratamientos antirretrovirales de alta eficacia (HAART), el SIDA se convirtió en una enfermedad crónica. Sin embargo, el HAART tiene efectos secundarios que afectan a la calidad de vida de los infectados. Por eso es necesaria una cura o una vacuna preventiva. Dadas las dificultades en desarrollar una vacuna preventiva es necesario ensayar nuevas estrategias terapéuticas. La adenosina desaminasa (ADA) es una enzima del metabolismo de las purinas. Actualmente se conocen dos grupos de proteínas de unión a ADA a la membrana plasmática: el CD26 y los receptores de adenosina. Las primeras evidencias de que el complejo CD26-ADA podía ejercer un papel en la activación linfocitaria se obtuvieron al observar un incremento en la expresión de CD26 y ecto-ADA en linfocitos T activados a través del TCR/CD3. Por otra parte, también se ha sugerido que la unión de ADA a CD26 posibilitaría la degradación extracelular de adenosina, eliminando de este modo señales inhibidoras para el sistema inmunitario. Por ello se puede hipotetizar que el efecto coestimulador por la unión de ADA a CD26 y la actividad adenosina desaminasa extracelular estarían implicadas en la activación linfocitaria. Nuestro grupo de investigación demostró la presencia de ADA en la superficie de las células dendríticas (DCs) humanas. Ésta co-localizaba principalmente con los receptores A2B de adenosina. Por ello se formuló la hipótesis de que la unión de ADA a la DC a través de los receptores A2B y simultáneamente a los linfocitos T a través del CD26 actuaría de puente, coestimulando al linfocito T. Además, se demostró, que el papel coestimulador de la ADA también ocurre en individuos infectados por el VIH. Todo ello permitió formular la hipótesis general de esta Tesis de que la ADA podría incrementar la respuesta de las células T en vacunas terapéuticas basadas en la presentación del VIH inactivado por parte de las DCs. Al determinar el papel de la ADA en la modulación de la función de las DCs, se observó que la ADA activa la maduración en las células dendríticas de individuos sanos e infectados por el VIH. Incrementando de esta manera la inmunogenicidad de las DCs tanto en individuos sanos e infectados por el VIH. Al investigar el efecto de la ADA en la generación de células T efectoras, memoria o reguladoras en co-cultivos autólogos de linfocitos T y DCs de individuos sanos e infectados por el VIH, se observó que la ADA potencia la diferenciación de las células T naive a células T efectoras y de memoria, además de potenciar la generación de células T reguladoras (Tregs) a partir de células T naive. Finalmente, se determinó los mecanismos por los cuales la ADA afecta la generación de células T efectoras CD4+ o CD8+, memoria y reguladoras en co-cultivos autólogos de linfocitos T y DCs presentadoras de virus VIH inactivado. Se observó que la ADA, en individuos sanos, la ADA disminuye de forma considerable el número de Tregs e inhibe su actividad supresora. Además, la ADA muestra una función dual disminuyendo la población Tregs específicas del VIH pero potenciando a las células T CD4+ efectoras específicas del VIH en individuos infectados por el VIH. Además, la ADA incrementa la proliferación de las células T CD8+ específicas del VIH, la generación de CD4+ y CD8+ de memoria específica del VIH y la secreción de citocinas y quimiocinas Th1/pro?inflamatorias. Globalmente, la ADA actuaría como molécula coestimuladora en la inmunosinapsis, promoviendo una correcta polarización de las células T. Además, en el contexto de la infección por el VIH, la capacidad de la ADA de incrementar la inmunogenicidad de las DCs, de promover la correcta polarización de las células T efectoras específicas del VIH y su capacidad de inhibir la supresión mediada por Tregs inducidas por el VIH, hacen de la ADA un buen candidato como adyuvante en vacunas terapéuticas contra el VIH.