Resumen de Consecuencias estructurales y funcionales de la deleción condicional de la quinasa ligada a integrinas (ILK) en animales adultos
- español
La quinasa ligada a integrinas (ILK) es un efector intracelular de las interacciones entre la célula y la matriz extracelular y regula muchos procesos celulares como crecimiento, proliferación, supervivencia, diferenciación, migración, invasión y angiogénesis. Aunque su papel ha sido ampliamente estudiado durante el desarrollo, poco se conoce sobre su función en la regulación y reparación de tejidos en animales adultos. Con el objetivo de analizar el papel de ILK en la homeostasis de tejidos, se desarrollaron ratones adultos con deleción condicional de ILK, mediante el sistema Cre-lox. En primer lugar se analizó el efecto de la deleción de ILK en la función vascular. Los ratones deficientes en ILK mostraron en la pared del vaso un incremento en la expresión de dos proteínas implicadas en la respuesta celular al óxido nítrico (NO), la guanilato ciclasa soluble y la proteína quinasa G (PKG), con una mayor respuesta hipotensora tras la administración de donadores de óxido nítrico y agonistas de la PKG. Además, estos ratones fueron capaces de responder a nitroprusiato sódico (SNP), aún después de la inducción de tolerancia al NO con un tratamiento crónico con dinitrato de isosorbide, observándose un descenso en la presión arterial que no fue observado en los animales con ILK intacta. El efecto vasodilatador de SNP fue también mayor en los ratones deficientes en ILK a los que se indujo una hipertensión aguda por angiotensina II. En segundo lugar se analizó la implicación de ILK en la reparación tisular eligiendo el modelo de reparación de heridas cutáneas. El déficit de ILK condujo hacia un enlentecimiento en el cierre de la herida cutánea y una disminución de la proliferación celular. La deceleración fue acompañada de una disminución en la expresión proteica de HGF durante el proceso de reparación de la herida. De manera significativa, las alteraciones en la proliferación celular y en el cierre de la herida se revirtieron por la administración exógena de HGF humano en los animales deficientes en ILK. El análisis de los mecanismos intracelulares implicados en este proceso reveló que la herida promovió una rápida activación de la PI3K e ILK necesaria para que se produjera el aumento en HGF que se indujo con la herida. De esta manera, PI3K parece jugar un papel central en la modulación de ILK que, como parece, ejerce de mediador en la síntesis de HGF. En conclusión, la activación de ILK parece ser decisiva para que se pongan en marcha los mecanismos de reparación tisular dependientes de la sobreexpresión de HGF.
- English
Integrin‐linked kinase (ILK) is an intracellular effector of cell‐matrix interactions and regulates many cellular processes, including growth, proliferation, survival, differentiation, migration, invasion and angiogenesis. Although its role has been wide studied during the development, little is known about its function in tissue function and reparation in adult animals. With the objective to analyze the ILK role in tissue homeostasis, adult mice with conditional knock‐out of the ILK gene were generated with the Cre‐lox system. First, the consequences of the ILK deletion in the vascular function were analyzed. The ILK deficient mice show an increase in two proteins in the vascular aortic wall involved in cellular response to nitric oxide, the guanylyl cyclase and the protein kinase G (PKG). This increase does not affect to the basal values of systolic pressure but leads to an enhanced response to the nitric oxide (NO) donnors and cGMP analogues. Further, these animals were able to restore the isosorbide dinitrate tolerance to NO donnors and promote a decrease arterial pressure in response to sodium nitropruside (SNP) administration, which was not shown in the animals with intact ILK. The enhance SNP response was also higher in the ILK deficient mice after angiotensin II‐induced hypertension. In second place, the ILK implication in tissue reparation was studied choosing a cutaneous wound healing model. ILK deficiency leads toward decreased wound healing closure in skin and decreased cell proliferation, showing that its activation is necessary in tissue reparation. This deceleration seems to be due to a decrease HGF protein expression during wound healing. Significantly, alterations in cell proliferation and forward wound closure could be rescued by exogenous administration of human HGF plasmid in the ILK‐deficient mice. The analysis of the intracellular mechanisms involved in this process reveal that wound promotes to a rapid activation of PI3kinase and ILK, necessary to the increase of HGF expression during the wound healing. Herein, PI3kinase seems to play a central role in the ILK modulation which, at its turns, plays a pivotal role in HGF synthesis. In conclusion, the activation of ILK seems to be decisive to start the mechanisms of tissue reparation dependent on HGF overexpression.
