Resumen de Thiopeptides: Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies
Xavier Just Baringo
En la presente tesis doctoral se ha llevado a cabo el desarrollo de una nueva estrategia sintética para la obtención de un nuevo miembro de la familia de antibióticos conocida como tiopéptidos, o tiazolil péptidos. Este nuevo miembro, la baringolina, fue aislado y caracterizado por la empresa farmacéutica española Biomar S.A., la cual no elucidó la estereoquímica del compuesto. Así, el propósito inicial de esta tesis es múltiple; por un lado se pretende desarrollar una estrategia que permita su obtención de forma directa y modular, facilitando la futura síntesis de análogos; por otro lado, la obtención de la baringolina sintética debe ofrecer una confirmación definitiva de su estructura y su estereoquímica. La estrategia desarrollada se basó en reacciones de acoplamiento cruzado, lo cual requería la preparación de los fragmentos necesarios y la optimización de la metodología a utilizar. Además, se escogió utilizar amino ácidos de la serie L como única fuente de quiralidad en la molécula, la cual presumiblemente está formada a partir de estos, dado el origen ribosomal de los tiopéptidos. Con la metodología puesta a punto y los fragmentos correspondientes preparados, se pudo llevar a cabo su ensamblaje, dando lugar a la baringolina sintética, la cual resultó ser idéntica a la natural, confirmándose así su estructura y estereoquímica. Dado el éxito de la síntesis total, se procedió a la síntesis de una pequeña librería de análogos, en la cual se modificaron dos zonas diferentes de la molécula, el anillo de tiazolina y la cola peptídica. Como resultado de la evaluación de la capacidad de inhibición de cultivos de bacterios Gram positivo, se extrajeron diversas conclusiones relativas a las relaciones estructura-actividad de las partes modificadas. En primer lugar, la tiazolina demostró ser necesaria para mantener un amplio espectro de actividad frente a diversas cepas, ya que su substitución por un anillo de tiazol, más rígido, prácticamente solo mantuvo el mismo nivel de potencia frente a S.aureus. Por otro lado, el papel de la cola peptídica resultó ser limitado, ya que su acortamiento no causó grandes diferencias de actividad y potencia. Por último, se substituyó la cola por un grupo de ácido ciclohexanoico en la versión que poseía un anillo de tiazol en lugar de tiazolina, lo cual resultó en el restablecimiento de la actividad frente a todas las cepas y un aumento de potencia frente a la mayoría de estas. Los resultados obtenidos validan la estrategia desarrollada y la aproximación sintética como métodos eficientes para la confirmación de estructuras de productos naturales y para su modificación para estudios de relación estructura-actividad.
