Resumen de Accions no canòniques dels anticolinesteràsics huprines: efectes sobre l'agregació amiloidogènica i la neuroprotecció
El concepte de malalties neurodegeneratives agrupa un conjunt de malalties que ataquen el sistema nerviós de l'ésser humà deteriorant de manera progressiva les seves funcions motores i/o cognitives. Entre les més conegudes trobem la malaltia d'Alzheimer (MA), les encefalopaties espongiformes transmissibles (EET), la malaltia de Parkinson (MP) i la malaltia per cossos de Lewy. Clínicament existeix una gran variabilitat entre elles, però estudis recents indiquen que aquestes malalties, entre d'altres, poden presentar causes i mecanismes comuns: fibril·lació, agregació i acumulació de proteïnes en el cervell que condueixen a la mort neuronal (Carrel, 1997; Dobson, 1999; Soto, 2003). En aquestes malalties determinades proteïnes poden canviar el seu plegament cap a una conformació alternativa i estable. En la majoria dels casos, aquest canvi de conformació acaba amb l'acumulació de proteïnes erròniament plegades en forma dipòsits fibril·lars amiloides que condueixen a una degeneració del sistema nerviós central. En funció del tipus de demència, els dipòsits proteics poden ser nuclears, citoplasmàtics o extracel·lulars.El concepte d'amiloide va ser definit per primera vegada per Rudolph Virchow al 1984 com dipòsits de filaments extracel·lulars microscòpics els quals en determinades circumstàncies poden arribar a ser macroscòpics. En els últims anys, els avenços metodològics han donat a conèixer la naturalesa proteica de les fibres amiloides, la seva riquesa en fulla plegada _ i la seva insolubilitat en tampons aquosos.En cervells de pacients amb MA i en alguns models animals d'amiloïdosis cerebral s'ha demostrat que la pèrdua d'espines dendrítiques acompanya a la patologia amiloide i que, sense cap mena de dubte, contribueix al deteriorament cognitiu que acompanya a aquesta malaltia (Spires-Jones, 2007). El pèptid ß-amiloide, que s'acumula i agrega en el cas de la MA, en forma soluble no és neurotòxic però té tendència a agregar formant oligòmers, protofibril·les i fibres neurotòxiques. Paral·lelament la toxicitat de les diferents espècies de ßA ha estat relacionada amb l'estrès oxidatiu i en conseqüència amb la formació de danys oxidatius en proteïnes, lípids i àcids nucleics (Miranda, 2000). L'eficàcia dels Inhibidors de l'acetilcolinesterasa (IAChE) en MA lleu i moderada ha estat àmpliament demostrada, tanmateix, existeixen discrepàncies en els casos de tipus moderat-sever (Feldman, 2001). Malgrat l'ús dels IAChE en la teràpia farmacològica de la MA només han suposat un avenç relatiu, donat que els seus beneficis són transitoris, l'eficàcia del tractament amb aquests compostos sembla no estar únicament relacionada amb la seva capacitat d'inhibir l'acetilcolinesterasa (AChE) (Narahashi, 2003). L'eficàcia parcial d'aquestes teràpies ha fet que actualment, la recerca de nous IAChE no es basi només en la seva capacitat anticolinesteràsica sinó també en altres aspectes no canònics d'aquests fàrmacs: 1) l'activitat al·lostèrica sobre els receptors nicotínics, 2) la capacitat de bloquejar el lloc perifèric de l'AChE que intervé en l'agregació del pèptid ß-amiloide i 3) l'activitat neuroprotectora. Compostos que comprenguessin aquestes quatre activitats suposarien un tractament molt més acurat per malalties complexes i multifactorials, con la MA i altres malalties neurodegeneratives.El concepto de enfermedades neurodegenerativas agrupa un conjunto de enfermedades que atacan al sistema nervioso central del ser humano deteriorando de manera progresiva sus funciones motoras y/o cognitivas. Entre las más conocidas encontramos la enfermedad de Alzheimer (EA), las encefalopatias espongiformes transmisibles (EET), la enfermedad de Parkinson i la enfermedad por cuerpos de Lewy. Clínicamente existe una gran variabilidad entre ellas, pero estudios recientes indican que estas enfermedades, entre otras, pueden presentar causas y mecanismos comunes: fibrilación, agregación y acumulación de proteínas en el cerebro que conducen a la muerte neuronal (Carrel, 1997; Dobson, 1999; Soto, 2003).En estas enfermedades determinadas proteínas pueden cambiar su plegamiento hacía una conformación alternativa y estable. En la mayoría de los casos, este cambio de conformación acaba con la acumulación de proteínas erróneamente plegadas en forma de depósitos fibrilares amiloides que conducen a una degeneración del sistema nervioso central. En función del tipo de demencia, los depósitos proteicos pueden ser nucleares, citoplasmáticos o extracelulares.El concepto de amiloide fue definido por primera vez por Rudolph Virchow en el 1984 como depósitos de filamentos extracelulares microscópicos que en determinadas circunstancias pueden llegar a ser macroscópicos. En los últimos años, los avances metodológicos han dado a conocer la naturaleza proteica de las fibras amiloides, su riqueza en hoja plegada _ y su insolubilidad en tampones acuosos.En cerebros de pacientes con la EA y en algunos modelos animales de amiloidosis cerebral se ha demostrado que la pérdida de espinas dendríticas acompaña a la patología amiloide y que, sin ninguna duda, contribuyen al deterioro cognitivo que acompaña a la enfermedad (Spires-Jones, 2007).El péptido _ -amiloide (_A), que se acumula y agrega en el caso de la EA, en forma soluble no es neurotóxico pero tiene tendencia a agregar formando oligómeros, protofibrillas y fibras neurotóxicas. Paralelamente la toxicidad de las diferentes especies de _A ha sido relacionada con estrés oxidativo y en consecuencia con la formación de daños en proteínas, lípidos y ácidos nucleicos (Miranda, 2000).La eficacia de inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE) en EA leve y moderada ha sido ampliamente demostrada, sin embargo, existen discrepancias en los casos de tipo moderado-severo (Feldman, 2001). El uso de los IAChE en la terapia farmacológica de la EA solo ha supuesto un avance relativo, dado que sus beneficios son transitorios, la eficacia del tratamiento con estos compuestos parece no estar únicamente relacionada con su capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa (AchE) (Narahashi, 2003).La eficacia parcial de estas terapias ha hecho que actualmente, la búsqueda de nuevos IAChE no se base solamente en su capacidad anticolineterásica sino también en otros aspectos no canónicos de estos fármacos: 1) la actividad alostérica sobre receptores nicotínicos, 2) la capacidad de bloquear el sitio periférico de la AchE que interviene en la agregación del péptido amiloide (_A), y 3) la actividad neuroprotectora. Compuestos que comprendieran estas tres actividades supondrían un tratamiento mucho más completos para enfermedades complejas y multifactoriales, como la EA y otras enfermedades neurodegenerativas.
