Síntesis enantioselectiva de alcaloides oxindólicos a partir de lactamas bicíclicas quirales

• Autores: Carlos Martín Ramos Bosch
• Directores de la Tesis: María Pérez Bosch (dir. tes.), Mercedes Amat Tusón (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Sergio Castillón Miranda (presid.), María M. Santos (secret.), José Ramón Pedro Llinares (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
      • Estructura de moléculas orgánicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • Los alcaloides oxindólicos de origen monoterpénico se caracterizan por poseer un núcleo 2- oxindólico con fusión espiránica 3,3' con un anillo de pirrolidina que, a su vez, forma parte de un sistema policíclico. Estos alcaloides se han aislado de plantas de las familias Apocynaceae y Rubiaceae, algunas de cuyas especies poseen gran relevancia en la medicina tradicional china. La actividad biológica de algunos miembros pertenecientes a este grupo de los alcaloides oxindólicos es de interés para el desarrollo de nuevos fármacos, por lo que en los últimos años se han incrementado el número de trabajos destinados a explorar sus posibles usos en farmacología clínica. Como una extensión de los trabajos realizados previamente en el grupo de investigación en el campo de la síntesis de productos naturales en forma enantiopura a partir de lactamas quirales derivadas del S)-triptofanol, en la presente Tesis Doctoral se decidió estudiar procedimientos generales para la preparación enantioselectiva de espiro[indolina-1,3'- indolizidinas] y de los correspondientes espirooxindoles. En este contexto, el tratamiento en medio acido, en presencia de hidruro de trietilsilano, de lactamas con estructura de oxazolopiperidona derivadas del N-(arilsulfonil)triptofanol condujo a compuestos espiroindolínicos con excelentes rendimientos y total estereoselectividad, en un proceso que implica la apertura del anillo oxazolidínico, la ciclación de la sal de aciliminio resultante sobre la posición 3 del indol y, finalmente, la reducción in situ de la sal de indoleninio formada. De forma alternativa, las reacciones de espirociclación a partir 2-bromoindoles derivados de lactamas bicíclicas derivadas del N-H triptofanol permitieron la obtención directa de espirooxindoles con buenos rendimientos y elevada estereoselectividad, en un proceso que implica la apertura del anillo oxazolidínico, la ciclación de la sal de aciliminio resultante sobre la posición 3 del indol y, finalmente, la hidrólisis de la agrupación 2-bromoindoleninio formada. Cabe comentar que cuando la lactama inicial se halla sustituida en la posición 8, las anteriores ciclaciones permitieron la obtención de forma satisfactoria de compuestos espiroindolínicos y espirooxindólicos que presentan tres estereocentros contiguos, mientras a partir de una lactama que presenta un metilo en la posición C-8a, se obtuvo un solo isómero del correspondiente espirooxindol con dos centros cuaternarios en posición contigua. La utilidad sintética de las espiroindolinas preparadas se ha puesto de manifiesto con la síntesis enantioselectiva de los alcaloides oxindólicos ent-rincofilina y ent-isorincofilina. En este contexto, en la presente Tesis Doctoral se ha desarrollado una metodología que permite una generación eficiente del sistema oxindólico por oxidación de una indolina con yodosobenzeno, mientras que una reducción quimioselectiva con AlH /NaBH CN permite la 3 3 reducción del carbonilo de la lactama piperidínica sin afectar la función ester ni el carbonilo de amida presente en el oxindol. Por otro lado, a partir del espirooxindol 50a hemos accedido de forma satisfactoria a la lactama insaturada activada 118, que hemos considerado un intermedio clave en la síntesis enantioselectiva de los alcaloides oxindólicos ent-isomitrafilina y ent-isoformosanina.