Estudios farmacogenéticos del metotrexato en la artritis reumatoide

• Autores: Patricia Moya Alvarado
• Directores de la Tesis: Jordi Casademont i Pou (dir. tes.), Héctor Corominas Macías (dir. tes.), Montserrat Baiget Bastús (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Albert Selva O'Callaghan (presid.), Francisco Javier Narváez García (secret.), Joana M. Planas Rosselló (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Genética
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Reumatología
    • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD  TESEO 
• Resumen

  • El metotrexato (MTX) es el fármaco de elección en primera línea de tratamiento para pacientes con artritis reumatoide. En las últimas décadas ha habido un gran interés para identificar marcadores biológicos que puedan predecir con exactitud y fiabilidad la eficacia y toxicidad del MTX. Los polimorfismos (SNPs, Single Nucleotide Polymorphism) en los genes que participan de forma directa o indirecta en la vía metabólica del MTX y en su transporte y activación (poliglutamación) celular, pueden ser predictores de respuesta y toxicidad del MTX. El objetivo del trabajo es valorar la utilidad de diferentes marcadores farmacogenéticos en relación a la respuesta y/o toxicidad de pacientes con artritis reumatoide tratados con MTX en monoterapia. El trabajo se ha dividido en dos partes: La primera parte se basa en el estudio de 27 polimorfismos de genes que tienen que ver con el mecanismo de acción del MTX (DHFR, TYMS, MTHFR, ATIC y CCND1) y, la segunda, en el estudio de 34 polimorfismos de genes que participan en el transporte celular del MTX y en su activación e inactivación través de la poliglutamación (SLC19A1 / RFC1, ABCB1, FPGS y GGH). En relación a los genes que participan en el mecanismo de acción del MTX los resultados muestran una asociación entre dos SNPs en el gen MTHFR, rs17421511 y rs1476413, y uno en el gen DHFR, rs1643650, y la respuesta al tratamiento con MTX en pacientes con artritis reumatoide. Asimismo, también se ha encontrado que dos SNPs en el gen ATIC, rs16853826 y rs10197559, se asocian con toxicidad. En relación a los genes que participan en el transporte celular del MTX y en su activación e inactivación a través de la poliglutamación los resultados obtenidos en este trabajo muestran una asociación entre dos SNPs en el gen FPGS, rs10987742 y rs10106, y la respuesta al tratamiento con MTX. El SNP rs10106 también está asociado con la presencia de eventos adversos y el tiempo de supervivencia del fármaco. Los resultados también muestran que tres SNPs en el gen ABCB1, rs868755, rs10280623 y rs1858923, están asociados con la toxicidad al MTX, y que dos de los SNPs del mismo gen, rs10264990 y rs868755, también se asocian con el tiempo de supervivencia del MTX. En conclusión, determinadas variantes genéticas en los genes que participan en la vía metabólica del MTX y en su transporte y activación celular, podrían ser consideradas como marcadores farmacogenéticos de respuesta y toxicidad en pacientes con artritis reumatoide tratados con MTX en monoterapia.