Resumen de Homòmers i heteròmers dels receptors D(2) de dopamina: implicacions funcionals a l'estriat
Jordi Bonaventura Morera
Els receptors acoblats a proteïna G són la diana d'una gran part dels fàrmacs en ús i en desenvolupament. L'homomerització i l'heteromerització entre GPCR és un concepte cada cop més acceptat dins la comunitat científica. I de fet, els heteròmers entre alguns d'aquests receptors s'estan postulant com a dianes terapèutiques emergents, com és el cas dels heteròmers de receptors A(2A)-D(2) per al cas de la malaltia de Parkinson. Per tant, l'objectiu general d'aquesta tesi ha estat conèixer els mecanismes pels quals els lligands clàssics, nous lligands i altres receptors de la membrana plasmàtica poden regular les característiques farmacològiques dels receptors de dopamina. Entendre la dinàmica dels GPCR i la seva regulació mitjançant lligands o altres proteïnes és fonamental per a desenvolupar fàrmacs més efectius, per això en el primer capítol d'aquest tesi s'ha estudiat i descrit la dinàmica dels receptors D(2) de dopamina i els efectes de l'estimulació per un agonista dels receptors en aquesta utilitzant la microscòpia confocal de disc giratori. El fet que els receptors es trobin en forma de dímers pot afectar a les seves propietats farmacològiques, per tant, aquest fet ha de ser tingut en compte a l'hora d'analitzar els resultats obtinguts en experiments d'unió de radiolligands. En el segon capítol s'han introduït els conceptes de cooperativitat i de modulación al•lostèrica entre agonista i antagonista aplicant el “two-state dimer receptor model” desenvolupat pel nostre grup (Casadó et al., 2009). Utilitzant aquests conceptes s'ha caracteritzat un nou lligand per als receptors D(2) de dopamina, obtingut a partir de l'escombratge d'una biblioteca d'híbrids quinolizidinapèptid, que té propietats d'agonista parcial. Recentment el nostre grup havia descrit l'heteromerització dels receptors de dopamina amb els receptors sigma1 (Navarro et al., 2010), en aquesta tesi hem descrit l'heteromerització dels receptors sigma1 amb els receptors D(2) de dopamina, hem caracteritzat les propietats d'aquest heteròmer i hem plantejat un mecanisme de com aquest fet pot intervenir en els mecanismes d'acció de la cocaïna. Als quart i cinquè capítol d'aquesta tesi hem descrit la modulació al•lostèrica dels receptors D(2) de dopamina per molècules no dopaminèrgiques, com la cafeïna o la cocaïna, a través dels heteròmers formats amb altres receptors (A2A o G1, respectivament). Ja que els heteròmers formats per receptors de dopamina poden ser una diana farmacològica per a controlar el sistema dopaminèrgic, i el nostre grup va descriure la possibilitat de formació d'heteròmers entre receptors A2A d'adenosina, 02 de dopamina i CB1 de cannabinoides, hem estudiat l'expressió i la funcionalitat d'aquests heteròmers en teixits obtinguts d'animals models (macacos i rates lesionats amb MPTP o 6-OHDA) de la malaltia de Parkinson en diferents estats de progressió. Els animals parkinsonians mostren intacta la capacitat d'aquests receptors per interaccionar funcionalment però s'ha observat una desaparició dels heteròmers i de les seves empremtes bioquímiques associades en animals (tant rates com primats) que han estat tractats amb L-dopa. El conjunt d'aquests resultats proporciona un nou escenari amb nous factors a tenir en compte a l'hora de dissenyar noves aproximacions terapèutiques en el camp dels GPCR.
