Resumen de Efecto de los antagonistas de los receptores de endotelina sobre el remodelado y reactividad de la arteria pulmonar en pacientes EPOC: estudio funcional y mecanístico
Elena Gabarda Martínez
En la presente Tesis Doctoral se tratan los efectos del bosentan, antagonista dual de los receptores de endotelina - 1, sobre la apoptosis y la expresión de receptores de endotelina inducidas por extracto de humo de cigarrillo en células endoteliales y células de músculo liso de arteria pulmonar humana. Para ello nos centramos en la importancia clínica del la combinación de dos enfermedades de las vías aéreas íntimamente relacionadas y su tratamiento conjunto (la EPOC y la Hipertensión Arterial Pulmonar severa). La hipertensión arterial pulmonar (PAH) es una complicación común de la enfermedad crónica obstructiva pulmonar (EPOC) que cursa con vasoconstricción pulmonar, producida por hipoxia ,y remodelado de la pared de las arterias pulmonares , por lo que requiere de tratamiento farmacológico. La biopatolgía de la HPA refleja un proceso complejo y multifactorial que implica muchas vías y mediadores diferentes. Entre estos, se ha demostrado la importancia del sistema de la endotelina en la patogenia de la PAH. La endotelina-1 (ET-1), un péptido de 21 aminoácidos,producido principalmente por células endoteliales vasculares, es un poderoso vasoconstrictor y mitógeno para el músculo liso. La ET-1 se une a dos receptores, ETA y ETB. Los receptores ETA se encuentran localizadas en células de músculo liso de arteria pulmonar humana, mientras que los receptores ETB se localizan tanto sobre células endoteliales de arteria pulmonar humana como sobre células de músculo liso de la arteria pulmonar humana. La activación de receptores ETA y ETB sobre células de músculo liso de arteria pulmonar humana dan lugar a efectos vasoconstrictor y mitógeno de ET-1, mientras que la estimulación de receptores de endotelina B endoteliales promueve el aclaramiento de ET-1 ,activación de óxido nítrico y la liberación de prostaciclina. La importancia clínica y el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial han sido recientemente revisado. Uno de los tratamientos de la hipertensión pulmonar arterial considerado importante tanto en la actualidad como en el futuro es aquel representado por los antagonistas de receptores de endotelina. Actualmente, el bosentan (Tracleer ®), un antagonista activo por vía oral, no peptidíco, competitivo, específico y dual de ambos receptores de endotelina, ha sido aprobado en muchas partes del mundo (Food and Drug Administration (FDA) la aprobación en 2001) basándose en dos pruebas randomizadas, controladas por placebo que demuestran la eficacia clínica en pacientes con hipertensión pulmonar arterial idiopática ,así como hipertensión pulmonar arterial asociado con la enfermedad de tejido conectivo. El objetivo principal del presente proyecto sería estudiar los efectos del bosentan in vitro sobre la apoptosis y la expresión de receptores de endotelina, inducidas por extracto de humo de cigarrillo ,en células endoteliales de arteria pulmonar humana (HPAEC). Para ello vamos a utilzar diferente metodología aplicada tanto en modelos in vitro como in vivo.
