Resumen de Neuropatia induïda per Bortezomib. Caracterització i factors de risc en un model experimental
Introducció La neuropatia perifèrica (NP) és un efecte secundari dosi-limitant de la majoria de fàrmacs citostàtics. La neuropatia induïda pels quimioteràpics pot ser permanent i afecta negativament tant la qualitat de vida dels pacients com la seva supervivència. El bortezomib, un inhibidor del proteasoma de primera generació, és la pedra angular del tractament del mieloma múltiple i del limfoma de cèl·lules del mante. Ara bé, la NP és seu principal efecte advers dosi-limitant. Els models animals de NP induïdes per citostàtics han demostrat la seva utilitat en la comprensió de la fisiopatologia d’aquestes neuropaties. Objectius 1) Desenvolupar un model experimental en ratolins per a poder caracteritzar plenament la NP induïda per bortezomib; 2) Avaluar la historia natural d’aquesta neuropatia una vegada establerta; 3) Avaluar les següents controvèrsies clíniques: a) testar els efectes sobre el sistema nerviós perifèric del retractament amb bortezomib, b) avaluar si la presencia d’una neuropatia pre-existent és un factor de risc per a desenvolupar una neuropatia més severa quan s’administra bortezomib, c) avaluar si algun paràmetre de la innervació cutània pot ser d’utilitat a l’hora de predir el desenvolupament d’una NP severa induïda per bortezomib. Material i mètodes Soca utilitzada: ratolins Swiss OF1. Avaluacions: conduccions nervioses, tests autonòmics (variabilitat cardíaca i motllo de silicona), sensibilitat algèsica (algesimetries) i funció sensitivo-motora (rotarod) durant i posteriorment als tractaments com a part de la caracterització funcional i electrofisiològica. Al final de cada experiment es van realitzar anàlisis histològics i immunohistoquímics dels nervis ciàtic, tibial i dels ganglis raquidis (GR) (descripció morfològica, contatge i morfometria de fibres nervioses i somes neuronals). També van ser avaluats durant o al final dels estudis paràmetres de biopsies cutànies (inervació intraepidermica, receptors de Meissner, glàndules sudoríperes i cèl·lules de Langerhans). Grups experimental: a) controls; b) animals tractats amb bortezomib; c) animals retractats amb bortezomib després de 4 setmanes de finalitzar el primer esquema; d) animals tractats amb vincristina; e) animals amb neuropatia crònica induïda per vincristina retractats amb bortezomib. Fàrmacs i esquemes usats, previ estudis pilot per avaluar les dosis òptimes: bortezomib 1mg/kg/ durant 6 setmanes i vincristina 1mg/kg i 1.5mg/kg/ dos cops per setmana durant 4 setmanes. Resultats 1. El bortezomib produeix un significatiu i progressiu decrement de l’amplitud dels potencials d’acció sensitius, una moderada reducció de les velocitats sensitives, sense observar cap efecte sobre les conduccions motores. A més, s’observa un increment significatiu en el llindar del dolor i una afectació de la funció integrada sensitivo-motora a les 6 setmanes. Les troballes histopatològiques mostren en consonància, una reducció moderada de les fibres mielíniques (-10%) i amielíniques (-27%), afectant majoritàriament les fibres de gran calibre i les C, observant a més, vesícules que contenen cossos d’inclusió en els axons amielínics. Els somes neuronals també estan afectats com mostra el canvi de fenotip immunohistoquímic. 2. Després de 4 setmanes de descans hi ha una normalització dels paràmetres funcionals, electrofisiològics i del contatge axonal, juntament amb una parcial recuperació dels paràmetres morfomètrics. 3.1. En ratolins prèviament tractats i tornats a tractar amb el mateix esquema de bortezomib després de 4 setmanes de descans, la neuropatia induïda amb el segon tractament no presenta diferencies significatives a nivell electrofisiologic ni histologic (-12% i -34% de reducció en fibres mielíniques i amielíniques) a la observada amb el primer tractament. 3.2. La vincristina administrada a 1mg/kg i a 1.5mg/kg/2 cops per setmana durant 4 setmanes, provoca una neuropatia sensitivo-motora moderada i severa, primàriament axonal, amb afectació predominant d’axons mielínics sensitius, sense recuperació a les 8 setmanes de finalitzar el tractament. En funció del grau de neuropatia basal (moderada o severa), durant el retractament amb bortezomib, els ratolins mostren un marcat decrement en els potencials d’acció nerviosos sensitius en el grup amb neuropatia severa basal (-86%) respecte el grup amb neuropatia basal moderada (-57%) o els sense neuropatia (-52%). Les troballes histopatològiques de les fibres nervioses es correlacionen amb els resultats funcionals, observant a més, mitocòndries edematoses en les neurones dels GR dels animals únicament amb neuropatia severa. 3.3 La disminució de les fibres nervioses intraepidèrmiques es un esdeveniment precoç, observat des de la segona setmana de tractament. Ara bé, aquesta reducció no es correlaciona amb el decrement en l’amplitud dels potencial sensitius. A partir de la quarta setmana de tractament també es pot observar una denervació significativa dels receptors de Meissner. Conclusions El bortezomib a les dosis testades indueix una neuronopatia sensitiva amb afectació axonal secundària moderada tant de fibres mielíniques com amielíniques. El pronòstic de recuperació és bo després d’un període de descans, tal com s’observa en els pacients. La presencia d’una NP severa previ al tractament amb bortezomib és un factor de risc per a l’aparició d’una NP induïda per bortezomib més severa. Exceptuant aquesta condició, el retractament amb bortezomib es una opció segura. No s’han trobat paràmetres d’innervació cutània útils com a predictors de neuropatia severa induïda per bortezomib.
