Resumen de Mecanismos de senescencia en células mesangiales humanas en la diabetes y el envejecimiento
- español
El envejecimiento renal se asocia con alteraciones en la morfología del riñón y un descenso en su función, que puede acelerarse y/o acentuarse por enfermedades como la diabetes mellitus y la hipertensión. La nefropatía diabética es una de las principales complicaciones microvasculares en la diabetes. Numerosos estudios in vivo e in vitro han demostrado que la célula mensagial está íntimamente involucrada en la glomeruloesclerosis, una manifestación de la etapa final de la enfermedad renal en la nefropatía diabética. Además la hipertrofia de la célula mesangial, engrosamiento de la membrana basal y expansión de la matriz mesangial son algunos de las características patológicas tempranas que se desarrollan en la nefropatía diabética. La senescencia celular fue descrita por primera vez como un fenotipo de parada de crecimiento permanente e irreversible en estudios realizados in vitro en fibroblastos humanos. Las células senescentes se mantienen viables pero muestran una morfología alterada, gran heterogeneidad, desarrollan hipertrofia, expresión de SA-βgalactosidas, acumulación de gránulos de lipofucsina y pérdida de respuesta a estímulos mitogénicos. En humanos, la senescencia celular se acompaña con una pérdida de telómeros y repeticiones de ADN al final de los cromosomas como resultado de la pérdida de la actividad telomerasa. Sin embargo, la senescencia celular puede también inducirse de manera prematura en respuesta a diversos tipos de estrés fisiológico, independientemente del número de divisiones celulares, a través de las vías celulares p16INK4a y p53-p21. Algunas de las características de la senescencia, como la aparición de SA-β-gal y p16INK4a, están presentes en el riñón envejecido aún sin presentar cambios morfológicos, sugiriendo que algunos aspectos de la senescencia celular pueden ser el inicio del envejecimiento renal. La célula senescente muestra algunas similitudes con la célula hipertrófica, y uno de los principales cambios morfológicos en el riñón diabético es la hipertrofia celular.
Además, en modelos experimentales de nefropatía diabética es común la presencia de hipertrofia glomerular con un incremento en p21. Nosotros proponemos que la senescencia celular podría tener un papel importante en el desarrollo de las complicaciones renales asociadas con la diabetes y el envejecimiento.
Las altas concentraciones de glucosa y los productos de glicosilación avanzada son dos de los muchos factores que en diabetes podrían originar respuestas patológicas en la célula mesangial y contribuir al desarrollo de complicaciones renales en la diabetes. Por ello, nuestro objetivo fue determinar la implicación de las altas concentraciones de glucosa y los productos de glicosilación avanzada en la senescencia en células mesangiales humanas y analizar los mecanismos intracelulares involucrados en este proceso.
Nuestros resultados han demostrado que tanto las altas concentraciones de glucosa como la albúmina glicosilada inducen senescencia en células mesangiales humanas. Sin embargo, los mecanismos intracelulares implicados son diferentes. Observamos que las altas concentraciones de glucosa inducen senescencia causando un ligero estrés hiperosmolar a través de las vías p53-p21 y p16INK4a. Estos efectos son dependientes de la producción de especies reactivas de oxígeno, y la activación del oncogen Ras y las proteínas quinasas activadas por mitógenos Erk1/2 y p38. Las ratas diabéticas y tratadas con manitol muestran un incremento tanto en p53 como p16INK4a en el glomérulo aún sin presentar fallo renal. Estos resultados sugieren que la senescencia celular podría ser un factor importante en el desarrollo de la nefropatía diabética a través de un ligero incremento en la osmolaridad extracelular.
La albúmina glicosilada es uno de los principales productos de glicosilación avanzada en suero y se ha visto acumulado durante el envejecimiento y en algunas patologías relacionadas con la edad como la enfermedad de Alzheimer y la diabetes mellitus. Hemos demostrado que la albúmina glicosilada se une al receptor de los productos de glicosilación avanzada e induce senescencia en células mesangiales humanas a través de la vía p53-p21. La liberación del factor de crecimiento insulínico 1 por la albúmina glicosilada y la autofosforilación de su receptor induce la activación de la vía Ras-Erk1/2. Este evento induce la disminución de la enzima antioxidante catalasa y el incremento en especies reactivas de oxígeno que es responsable del incremento en p53 y la inducción de senescencia.
En resumen, las altas concentraciones de glucosa y la albúmina glicosilada inducen senescencia en células mesangiales humanas, contribuyendo al posible desarrollo de la nefropatía diabética.
- English
Renal aging is associated with alterations in renal morphology and a decline in renal function, which could be accelerated and/or accentuated by diseases such as diabetes mellitus and hypertension. The diabetic nephropathy is one of the major microvascular complications in diabetes. Numerous in vitro and in vivo studies demonstrate that mesangial cells are intimately involved in glomerulosclerosis, a manifestation of end stage renal disease in diabetic nephropathy. Mesangial cells hypertrophy, basement membrane thickening and mesangial matrix expansion are among the earliest pathological features of diabetic nephropathy. Cellular senescence was first used to describe the phenotype of permanent and irreversible growth arrest in in vitro studies of human fibroblast. Senescent cells remain viable but show altered morphology, greater heterogeneity, developed hypertrophy, expression of SA-β-gal, accumulation of lipofuscin granules, and lack of response to mitogenic stimuli. Cellular senescence is accompanied in humans by loss of telomeres and DNA repeats at the ends of the chromosomes as a result of lack of telomerase activity. However, cellular senescence can also be induced prematurely in response to various physiologic stressors independent of the number of cell divisions through the p16INK4a or p53-p21 signaling pathways. Some features of senescence in aging kidney, such as the appearance of SA-β-gal and p16INK4a, are present even without morphologic changes, suggesting that some aspects of cell senescence are common in the aging kidney. The senescent cell shows some similarities with hypertrophy cell, and one of the major morphological changes in diabetic kidney is the glomerular hypertrophy. Moreover, in experimental models of diabetic nephropathy is common the presence of glomerular hypertrophy with a p21 protein increases. We propose that cellular senescence could have an important role in the development of kidney complications in diabetes and aging.
High glucose concentration and advanced glycation end products are two of the main factors in diabetes eliciting pathological responses of mesangial cells and contributing to the development of renal complications in diabetes. Thereby, our aim was determinate the contribution of high glucose concentracion and advanced glycation end products to cellular senescence in human mesangial cells and analyze the intracellular mechanism involved in this process.
In our experiments we demonstrate that both high glucose and glycated albumin induced cellular senescence in human mesangial cells. Nevertheless, the mechanisms of the cellular senescence were different. We show that high glucose induced cellular senescence by a hyperosmolar stress response through p53-p21 and p16INK4a signaling pathways. These effects were depending on reactive oxygen species production, oncogenic Ras and the mitogen-activated protein kinases ERk1/2 and p38 activation. Diabetic and mannitol-treated rats show an increase in both p53 and p16INK4a in glomeruli even without renal failure. These results suggest that cellular senescence could be an important factor in the development of diabetic nephropathy through a mild increment in extracellular osmolarity.
Glycated albumin is one of the major advanced glycation end products in serum and it has been shown to accumulate during aging and related pathologies, such as Alzheimer disease and diabetes mellitus. We demonstrated that glycated albumin binds to the receptor of advanced glycation end products and induces cellular senescence in human mesangial cells through p53-p21 signal pathway. The release of the insulin-like growth factor 1 induced by glycated albumin and the autophosphorilation of its receptor promote the Ras-Erk1/2 pathway activation. This event induces the downregulation of the antioxidant enzyme catalase and the increase of reactive oxygen species which is responsible of the p53 increment and the senescence induction.
In summary, high glucose concentrations and glycated albumin induces cellular senescence in human mesangial cells which in part could contribute to the development of diabetic nephropathy.
