Estimulación farmacológica de los canales de potasio activados por calcio (KCa) como estrategia terapéutica en la disfunción eréctil diabética y la hiperactividad vesical
- Autores: Rocio González Corrochano
- Directores de la Tesis: Javier Angulo Frutos (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Concepción Peiró Vallejo (presid.), Ana María Briones Alonso (secret.), Pedro Cuevas Sánchez (voc.), Carla Rodrigues Costa (voc.), Juan Ignacio Martínez Salamanca (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacología y Fisiología por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) incrementan la actividad de la vía del NO/GMPC y representan un tratamiento eficaz de la disfunción eréctil (DE) aunque su eficacia es significativamente más baja en pacientes diabéticos. Los canales de potasio activados por calcio (KCa) se han identificado en tejido peneano humano y se ha propuesto su participación en la relajación inducida por la vía del NO/GMPC. Además, estos canales se han identificado en vejiga urinaria y se les ha atribuido un papel importante en la excitabilidad y contractilidad del músculo liso de la vejiga urinaria.
Los objetivos generales del presente trabajo fueron: 1) evaluar el efecto de la activación de los KCa sobre la capacidad relajadora de los inhibidores de la PDE5 en tejido de pene humano, tanto en arterias de resistencia como en cuerpo cavernoso, y sobre la eficacia de la inhibición de la PDE5 para aumentar las respuestas eréctiles en un modelo de DE causada por la diabetes y, 2) analizar los efectos de la activación de los KCa sobre las contracciones neurogénicas y miogénicas de la vejiga humana de sujetos saludables y de pacientes con síntomas del tracto inferior urinarios (LUTS) y evaluar la eficacia de esta interveción farmacológica para revertir la hiperactivación de la vejiga en ratas.
La activación de los KCa de gran conductancia (BK) con NS-8 ó NS1619 potenció significativamente las relajaciones inducidas por los inhibidores de la PDE5, sildenafilo y tadalafilo en las arterias de resistencia peneanas (ARPH) obtenidas de pacientes con DE y de donantes de órganos. De hecho, la adición de NS-8 revirtió el deterioro de la relajación a sildenafilo en las ARPH de pacientes diabéticos.
In vivo, la activación de los KCa combinada con la administración de sildenafilo revirtió completamente la DE en las ratas diabéticas. Por otra parte, las contracciones neurogénicas inducidas por la estimulación eléctrica (EET) en tiras de vejiga obtenida de donantes de órganos y de pacientes con hiperplasia benigna de próstata (HBP) y síntomas urinarios fueron inhibidas por la estimulación de los BK con NS-8 ó NS1619, aunque este efecto inhibitorio fue más notable en la vejiga de pacientes con HBP. El NS-8 revirtió la hiperactividad de la vejiga inducida por el ácido acético en ratas.
La activación de los KCa mejora la capacidad vasodilatadora de los inhibidores de la PDE5 en las ARPH de pacientes diabéticos y, posibilita in vivo la recuperación de la función eréctil en ratas diabéticas en combinación con la inhibición de la PDE5. Por otro lado, la activación de los BK inhibe las contracciones neurogénicas de la vejiga de pacientes con síntomas urinarios y alivia la hiperactividad de la vejiga in vivo sin comprometer su capacidad contráctil y sin causar efectos cardiovasculares manifiestos. Estos resultados sugieren el potencial terapéutico de la activación de los BK en el tratamiento de la DE diabética y de la vejiga hiperactiva, dos situaciones patológicas que frecuentemente concurren en el hombre de edad avanzada.
