Resumen de Synthetic applications of chiral homoallylic sulfinamines
Introducción:
Esta memoria describe el uso del protocolo de aminoalilación mediada por indio metálico, desarrollado en nuestro grupo de investigación, para la síntesis de homoalilaminas enantioméricamente enriquecidas, de las cuales se conoce que poseen un gran potencial actuando como productos de partida en la síntesis de compuestos naturales. En este caso se ha explorado la utilización de diversos derivados de bromuro de alilo en la reacción de aminoalilación, así como el potencial sintético de los productos obtenidos.
Capítulo I: 2-Alilpiperidina Enantioméricamente Enriquecida: Un Precursor muy Útil en la Síntesis de Alcaloides.
En este capítulo se describe la preparación estereocontrolada de la (2R,Rs)-2-alil-N-(terc-butilsulfinil)piperidina y de su enantiómero de forma muy eficiente y en una escala de hasta 4 gramos. El potencial de este compuesto como producto de partida ha quedado demostrado con la síntesis de varios productos naturales y no naturales como son la (+)-coniina, la (-)-pelletierina o la 5-epi-cermicina C.
Síntesis de la 2-Alilpiperidina.
El proceso de aminoalilación desarrollado en nuestro grupo de investigación se empleó sobre el 5-bromopentanal utilizando el enantiómero (R) de la N-terc-butilsulfinamida. El producto, el cual se obtuvo con buena diastereoselectividad (94:6 rd), se utilizó sin necesidad de purificación en la posterior ciclación. Esta reacción se llevó a cabo utilizando KHMDS en THF a 0 ºC, ya que estas condiciones fueron las que mejores resultados ofrecieron. Así, el producto 3 se obtuvo con un excelente rendimiento global (90% a partir de la sulfinamida de partida) y una diasteroselectividad de 94:6 rd. De la misma forma se sintetizó el correspondiente enantiómero partiendo, en este caso, de la (S)-N-terc-butilsulfinamida, con iguales resultados.
Síntesis de Otros Alcaloides Relacionados.
A partir de este compuesto 3, se sintetizó el alcaloide natural (+)-coniina, mediante dos sencillos pasos de desprotección del grupo sulfinilo en medio ácido, e hidrogenación del doble enlace alílico utilizando Pd/C como catalizador. La comparación de la rotación óptica del producto obtenido con la de la encontrada en la bibliografía para la (+)-coniina, confirmó la estereoquímica de la misma, la cual resultó ser la configuración absoluta predicha según el modelo de trabajo usado en nuestro protocolo de aminoalilación.
La síntesis formal de la (-)-cermicina C y la (-)-senepodina G se llevó a cabo a partir del mismo compuesto 3. En este caso, se cambió en grupo sulfinilo del nitrógeno por el grupo acriloílo utilizando las condiciones de Schotten-Bauman. Tras ello, se llevó a cabo la metátesis de cierre de anillo (RCM) obteniendo el correspondiente bicilo [4.4.0], el cual, tras adición-1,4 de metilo, dió lugar al compuesto 8, reconocido precursor de los alcaloides como los dos mencionados anteriormente.
Otro alcaloide más simple, la (-)-pelletierina, se obtuvo, al igual que en el caso anterior, mediante un cambio en el grupo protector del nitrógeno en el compuesto 3 (en este caso al grupo terc-butoxicarbonil o Boc), y ruptura oxidativa del doble enlace alílico, utilizando para ello cantidades catalíticas de tetraetóxido de osmio. Finalmente, la desprotección del nitrógeno en condiciones ácidas dió lugar a la (-)-pelletierina, la cual es a su vez precursora de otros alcaloides como son la (+)-allosedridina o la (+)-lasubina II, y de otros productos no naturales como la 5-epi-(+)-cermicina C. La síntesis de esta última se llevó a cabo en tres pasos partiendo de la pelletierina sintetizada.
Cabe destacar que, puesto que la síntesis de los compuestos 3 y ent-3 mediante la metodología propuesta resultó ser muy efectiva, formalmente se podría acceder a los cuatro diasteroisómeros tanto de la senepodina G como de la cermicina C, siguiendo los caminos de reacción descritos.
Síntesis de N-terc-Butilsulfinil-2-(2'-piperidil)acetaldehído.
Como se recoge en la bibliografía, la adición de reactivos organometálicos a N-carbamatos derivados del 2-(2'-piperidil)acetaldehído dan acceso a alcaloides del género Sedum. Por ello, consideramos de interés la preparación del N-terc-butilsulfinil-2-(2'-piperidil)acetaldehído, de manera que la quelación por parte del grupo sulfinilo y el carbonilo, proporcionaran un entorno adecuado para la adición estereoselectiva en el aldehído, pudiendo así acceder a la síntesis de compuestos pertenecientes a esta familia de alcaloides.
La ruptura oxidativa del doble enlace alílico del compuesto 3 se llevó a cabo bajo las condiciones de Jonhson-Lemieux, pero no se obtuvo el compuesto deseado, sino una mezcla de los compuestos derivados de sulfonilo, 15b y 15c. Tras una exhaustiva optimización de las condiciones de reacción usando diferentes aditivos, diferente carga del aditivo así como diferentes tiempos de reacción y temperaturas, la utilización de DABCO como aditivo a 0 ºC proporcionó el entorno idóneo para provocar la ruptura oxidativa del alilo del compuesto 2 y, al mismo tiempo, evitar la oxidación del sulfinilo obteniendo así el compuesto deseado 15a. Sin embargo, a pesar de la buena conversión obtenida, el rendimiento aislado no superó el 60% (tres réplicas).
Aún así, la adición de alilindio se realizó a 25 ºC y a -60 ºC, obteniendo, tras posterior hidrogenación del doble enlace, mezclas de la 2-epi-(-)-halosalina y su homólogo natural, que resultó ser minoritario en ambos casos.
¿ Capítulo II: Tetraponerinas: Una Singular Familia de Alcaloides.
Las tetraponerinas son unos alcaloides muy particulares que poseen un esqueleto tricíclico doblemente nitrogenado, y una cadena lateral en una de sus posiciones. Existen ocho tetraponerinas naturales, llamadas T1 a T8, y entre ellas se diferencian en el tamaño del anillo A (de 5 o 6 átomos), en la longitud de la cadena lateral (propilo o pentilo) posicionada en el carbono 5, y en la estereoquímica de este carbono.
Hasta la fecha, según lo encontrado en la bibliografía, sólo se ha descrito un procedimiento general que permita el acceso a todas las tetraponerinas naturales. Sin embargo, se conoce muy poco sobre su modo de actuación a nivel biológico, aunque si se han encontrado propiedades muy interesantes. Es por ello que nos planteamos la búsqueda de una ruta sintética que permitiera acceder a todas las tetraponerinas. Además, consideramos que un estudio teórico del espectro configuracional de las mismas, podría ayudar a entender en un futuro su modo de actuación.
Análisis Estereoquímico de T3 y T4 Mediante Estudios Computacionales.
Se realizó un exhaustivo estudio de todas las posibles configuraciones de las tetraponerinas T3 y T4, optimizando las geometrías de cada uno de los 12 isómeros posibles en cada una de ellas.
La nomenclatura usada para describir cada una de estos posibles isómeros configuracionales se centró en la fusión de los fragmentos de indolizidina y quinolicidina de estas tetraponerinas, así como en la fusión entre ambos fragmentos. Así pues, se escogió como punto de partida el hidrógeno del carbono 6a, el cual posee la misma configuración (R) en las ocho tetraponerinas naturales. La configuración relativa de este hidrógeno con el nitrógeno más cercano, definió la fusión de este fragmento de quinolicidina como cis- o trans-, es decir, c- o t-; la relación entre este nitrógeno y el hidrógeno del carbono aminal, se definió como cisoide- o transoide-, es decir, c- o t-; y por último, la fusión del fragmento de indolicidina, es decir, la relación entre el hidrógeno del carbono aminal y el otro nitrógeno, se describió como cis- o trans-, es decir, c- o t-. De esta manera, cada isómero configuracional se definió con tres descriptores, como en el ejemplo mostrado, que se refiere al isómero trans-transoide-cis, es decir, el isómero ttc.
Mediante el uso de los cálculos DFT, se observó que para la tetraponerina T3, el isómero configuracional más abundante era el ttc-, representando el 65% de la población a 25 ºC y seguido por el isómero ttt- con un 34% de la población. El tercer isómero más estable resultó ser el ctt2-, representado tan sólo por el 0.47% de la población. Por otro lado, en el caso de la tetraponerina T4, el isómero configuracional más abundante con diferencia resultó ser el ttt- representando el 95% de la población y seguido por el isómero ttc- representando tan solo un 4.5% de la población.
A grandes rasgos, la primera conclusión general que se extrajo a la vista de estos resultados fue que, tanto para T3 como para T4, al menos el 99% de la población estaba representada por los isómeros ttc- o ttt-. Este hecho implica que en el 99% de la población de cada una de las tetraponerinas, el carbono aminal posee la misma configuración (S), con independencia del tipo de fusión en el fragmento de indolicidina. Conviene destacar que, esta configuración no se observa sólo en las tetraponerinas T3 y T4, sino también en el resto de tetraponerinas naturales.
Por otro lado, dado que los isómeros configuracionales más poblados fueron los mismos en ambas tetraponerinas (ttc y ttt), y que podrían interconvertirse po inversión del átomo de nitrógeno 4, se realizó un estudio de dicha barrera energética de interconversión para cada una de las tetraponerinas.
La tetraponerina T4 resultó ser más estable que su homóloga T3, concretamente 2.52 kcal¿mol-1 más estable. Además, en ambos casos la barrera de interconversión calculada entre los dos isómeros resultó ser menor de 5 kcal¿mol-1 (4.92 kcal¿mol-1 en el caso de T4 y 1.90 kcal¿mol-1 en el caso de T3). Esto implica una rápida interconversión entre ambos isómeros conformacionales.
Análisis Retrosintético.
Basándonos en estudios de degradación encontrados en la bibliografía y en los cálculos DFT anteriores, se propuso una ruta sintética en la cual la formación de los anillos B y C (de igual tamaño en todas las tetraponerinas) se llevaría a cabo mediante la doble ciclación intramolecular de 4-bromobutanal sobre las adecuadas diaminas. Sabiendo que todas las tetraponerinas poseen la misma estereoquímica en el centro formado en esta reacción y suponiendo que los alcaloides deben corresponder a los aminales más estables, se dedujo que la estereoquímica de este último centro vendría gobernada por la estabilidad del aminal intermedio y que, por tanto, correspondería a la de las tetraponerinas naturales. Teniendo en cuenta que en estas diaminas los grupos amino se encuentran situados en posiciones contiguas a los dos estereocentros de la molécula, se pensó en el uso iterativo del proceso de aminoalilación desarrollado en nuestro grupo de investigación y utilizado también en el capítulo anterior de esta memoria.
Síntesis de Todas las Tetraponerinas Naturales Conocidas.
Con todo lo anteriormente mencionado, se procedió a la preparación de las tetraponerinas, partiendo de 4-bromobutanal o 5-bromobutanal en función del tamaño de anillo A de la tetraponerina en cuestión. La primera aminoalilación se realizó, en los dos casos, usando la (R)-terc-butilsulfinamida ya que en todas las tetraponerinas este centro posee la misma configuración absoluta. Tras la posterior ciclación, se obtuvo la piperidina 3 o pirrolidina 25 con buenos rendimientos globales así como diastereoselectividades (76%, 95:5 rd para 25; y 90%, 94:6 rd para 3).
Se llevó a cabo el cambio del grupo protector del nitrógeno, por el grupo Cbz y la ruptura oxidativa del doble enlace usando tetraetóxido de osmio catalítico obteniendo los aldehídos 19 o 27. Tanto para n=0 como para n=1, los rendimientos de ambos pasos fueron superiores al 80%.
La segunda aminoalilación sobre los aldehídos anteriores, se llevó a cabo utilizando uno u otro enantiómero de la terc-butilsulfinamida: en la síntesis de las diaminas precursoras de las tetraponerinas impares (T1, T3, T5, T7), se escogió en enantiómero (S) y, en el caso de las diaminas precursoras de las tetraponerinas pares (T2, T4, T6, T8), el (R). Para el éxito de la ruta propuesta en la síntesis de la totalidad de las tetraponerinas naturales, era fundamental que, en esta segunda aminoalilación, la estereoquímica del nuevo carbono formado estuviera regida por la estereoquímica de la sulfinamida utilizada, y no del aldehído de partida. En caso contrario, el procedimiento sintético quedaría limitado a la síntesis de sólo cuatro de las tetraponerinas naturales: las pares o las impares. Por ello la obtención de las correspondientes diaminas 20a, 20b, 28a y 28b con la estereoquímica deseada como productos mayoritarios de la aminoaliación, confirmó que ésta estaba gobernada, como era deseado, por la quiralidad de la sulfinamina. Cabe destacar que para cada pareja de diaminas (20a/20b y 28a/28b) se encontró un caso en el cual la diastereoselectividad fue claramente peor, pero incluso así, estas diaminas se obtuvieron con buenos rendimientos (69 - 90%) y, además, como únicos diastereoisómeros tras purificación por columna cromatográfica.
Para la síntesis de las tetraponerinas con grupo propilo en el carbono 5 (T1 a T4), las diaminas sintetizadas fueron directamente sometidas a eliminación del sulfinilo en medio ácido, eliminación del grupo Cbz e hidrogenación del doble enlace bajo atmósfera de H2 (4 atm) y final ciclación, la cual se realizó en CH2Cl2 en presencia de K2CO3 en tan solo 4 h a 25 ºC. Es importante resaltar que las cuatro tetraponerinas se obtuvieron con rendimientos moderados pero excelentes diastereoselectividades, observando un sólo diastereoisómero en cromatografía de gases y siendo el espectro de masas de todas ellas igual al descrito en la bibliografía.
En el caso de las tetraponerinas con grupo pentilo en el carbono 5 (T5 a T8), se necesitó un paso previo de alargamiento de la cadena. Para ello se recurrió a la metátesis cruzada (CM) con cis-3-hexeno utilizando el catalizador de Grubbs de segunda generación y en presencia de Ti(OEt)4, obteniendo las correspondientes diaminas 22a, 22b, 29a y 29b con excelentes rendimientos (78-86%). Siguiendo los mismos pasos descritos para las anteriores diaminas, se obtuvieron finalmente las tetraponerinas de cadena larga, observando de nuevo la presencia de un sólo diastereoisómero mediante cromatografía de gases, al igual que un espectro de masas idéntico al descrito en la bibliografía.
Por tanto, ha quedado demostrado que esta metodología es aplicable a la síntesis de todas las tetraponerinas naturales conocidas. Además, la presencia del grupo alilo en las diaminas sintetizadas podría permitir la obtención de análogos de estas tetraponerinas mediante la reacción de metátesis cruzada con otros alquenos, abriendo la puerta a nuevos derivados que podrían superar las propiedades que poseen los derivados naturales.
Capítulo III: Un Protocolo General para Acceder a Homoprenilaminas Lineales.
Las ¿-homoprenilaminas han sido muy utilizadas en ciclaciones 5-endo-trig para la obtención de pirrolidinas, así como en la síntesis de productos naturales. Su reactividad bajo condiciones catiónicas y radicalarias también ha sido muy estudiada, haciendo de estas aminas unos productos de partida muy interesantes. Sin embargo, hasta la fecha se conocen muy pocos procedimientos que permitan sintetizar homoprenilaminas lineales y aún menos de manera enantioselectiva.
Como ya ha sido descrito en varias ocasiones en la bibliografía, el reordenamiento 2-azonia-Cope permite la aminoalilación estereoselectiva de un aldehído en medio ácido utilizando para ello un donor quiral. Sin embargo, esta metodología no ha sido empleada hasta la fecha para la síntesis de homoprenilaminas lineales. Por ello nos planteamos la posibilidad de usar este reordenamiento partiendo de un donor quiral, el cual sería, en este caso, una homoprenilamina ramificada. En nuestro grupo de investigación ya se ha observado que la adición de bromuro de prenilindio a la imina derivada del 3-fenilpropanal, produce la correspondiente homoalilprenilamina ramificada enantiomérica enriquecida, la cual podría ser el donor quiral que se requiere.
Síntesis del Donor Quiral y Optimización de las Condiciones de Reacción Las condiciones de reacción escogidas para llevar a cabo el reordenamiento 2-azonia-Cope fueron muy sencillas, usando CH2Cl2 como disolvente, el clorohidrato de la homoprenilamina ramificada y 3-fenilpropanal como aldehído aceptor. Tras probar dos posibles candidatos a donores, el que mejor diastereoselectividad ofreció fue el derivado del cinamaldehído, con el cual se obtuvo la correspondiente homoprenilamina libre en un 65% de rendimiento con una enantioselectividad de 88:12 re. Tras la optimización de condiciones a diferentes temperaturas, diferentes tiempos de reacción y en presencia de cantidades catalíticas de un ácido quiral, las mejores condiciones fueron con CH2Cl2 a 40 ºC, obteniendo la misma enantioselectividad mencionada en las anteriores condiciones (88:12 re) pero con un mejor rendimiento (78%).
Alcance y Limitaciones de la Metodología Una variedad de aldehídos fue estudiada bajo estas condiciones de reacción, incluyendo sustratos tanto alifáticos como aromáticos. En el caso de los aldehídos alifáticos, se obtuvieron buenos rendimientos (63 - 78%) y de moderadas a buenas enantioselectividades (81:19 - 93:7 re). Cabe resaltar que cuando se utilizó un aldehído quiral como el (S)-citronelal con ambos enantiómeros del donor quiral, los resultados tanto en rendimiento como en diastereoselectividad de las dos homoprenilaminas obtenidas fueron muy diferentes, observándose un efecto cooperativo significativo entre el centro estereogénico del aldehído y el del sulfinilo.
En el caso de la utilización de aldehídos aromáticos con sustituyentes electrón-atrayentes, los rendimientos obtenidos fueron algo peores (30 - 83%), pero las enantioselectividades fueron mejores (89:11 - 94:6 re). Además se observó que la metodología toleraba la presencia de grupos nitro y halógenos en el esqueleto del aldehído. Por ello se extendió el uso de esta metodología a aldehídos con un grupo éster a 2, 3, o 4 metilenos de distancia. Bajo las condiciones de reacción descritas se logró la ciclación in situ obteniéndose las correspondientes ß- y ¿-lactamas. La ¿-lactama no se obtuvo directamente, sino que el correspondiente aminoéster abierto, una vez aislado, se trató con MeONa en MeOH consiguiendo, ahora sí, la correspondiente lactama. Sin embargo, un ejemplo más interesante todavía es el de la utilización de un cetoaldehído, concretamente el 6-oxoheptanal. En este caso el reordenamiento sólo se llevó a cabo en el carbonilo del aldehído, produciéndose de nuevo la ciclación in situ. Esta ciclación dio lugar al correspondiente iminio cíclico que fue reducido añadiendo NaCNBH3 al mismo matraz de reacción. El correspondiente azepano se obtuvo con moderado rendimiento y enantioselectividad, pero con una muy buena diastereoselectividad, observándose sólo el diastereoisómero cis.
Asignación de la Configuración Absoluta de las Aminas Sintetizadas Para asignar la configuración absoluta de estas homoprenilaminas se utilizó un método descrito en la bibliografía, que consiste en el análisis del espectro de RMN 1H del correspondiente derivado de (R)-MPA en presencia y en ausencia de Ba2+. Según este modelo, en las aminas derivadas de MPA los confórmeros mayoritarios son aquellos que poseen una disposición antiperiplanar entre el grupo metoxi del sustituyente MPA y el átomo de oxígeno que este carbonilo. Sin embargo, la adición de Ba2+ (Ba(ClO4)2) provoca la quelación con estos dos grupos, el metoxi y el oxígeno carbonílico, de manera que se produce una inversión del confórmero mayoritario, siendo en este caso aquel en el que estos dos grupos se encuentran en una disposición synperiplanar. Este hecho produce un cambio apreciable en el desplazamiento de las señales de RMN 1H de aquellos hidrógenos pertenecientes al esqueleto carbonado de la amina de partida, ya que se produce un apantallamiento de los hidrógenos situados espacialmente cerca del grupo fenilo del MPA. En este caso concreto, se sintetizó, entre otros, el derivado de MPA de la amina 32a, observándose que, tras la adición de la sal de bario, se produjo un apantallamiento de los dos metilos del doble enlace y también del hidrógeno de este doble enlace, pudiéndose deducir la estereoquímica de la amina de forma sencilla.
Por otro lado, la configuración absoluta de las aminas derivadas tanto de aldehídos aromáticos como alifáticos reultó ser la predicha por el modelo de reordenamiento anticipado.
Aplicaciones Sintéticas de Homoprenilaminas Lineales Se ejemplificó el potencial de estas homoprenilaminas como precursores sintéticos mediante la obtención de la correspondiente pirrolidina 2,2,5-trisustituída a través de una hidroaminación del doble enlace prenílico. Para poder llevar a cabo esta reacción se necesitó proteger las correspondientes aminas libres con p-toluensulfonilo, siendo el rendimiento global de protección e hidroaminación muy bueno (80%).
¿ Capítulo IV: Aminopentadienilación de Compuestos Carbonílicos.
Los compuestos pentadienil metálicos pueden sufrir reordenamientos metalotrópicos 1,3 o 1,5 y por tanto, en presencia de compuestos electrófilos, podrían dar hasta tres diastereoisómeros diferentes: el aducto ¿, el aducto ¿ o el aducto ¿. Otros autores han estudiado la adición de pentadienil indio a aldehídos observando la formación del aducto-¿ mayoritariamente. Por otro lado, los alcoholes obtenidos, se han utilizado en múltiples aplicaciones, mostrando la versatilidad de estos productos.
Teniendo en cuenta la experiencia de nuestro grupo de investigación en adiciones a terc-butilsulfinil iminas, se empleó el protocolo de aminoalilación mediada por indio con bromuro de 2,4-pentadienilo en lugar de con bromuro de alilo. Este bromuro de 2,4-pentadienilo se sintetizó a partir de 1,4-pentadien-3-ol mediante la adición de PBr3 a una disolución del alcohol en Et2O seco y a 0 ºC. La conversión de la reacción fue completa y el correspondiente bromuro se obtuvo con un 60% de rendimiento. El crudo se usó directamente en la reacción de aminoalilación.
Aminopentadienilación de Aldehídos.
Una gran variedad de aldehídos se sometieron a estas condiciones de aminoalilación usando la (R)-terc-butilsulfinamida. El protocolo se pudo emplear sin modificaciones en la aminoalilación de aldehídos, tanto aromáticos como alifáticos con algunas limitaciones, pero obteniendo siempre el aducto-¿ casi exlcusivamente. En el caso de los aldehídos aromáticos, el benzaldehído reultó no ser un buen sustrato, ya que la correspondiente homoalilamina se obtuvo con tan solo un 14% de rendimiento y una diastereoselectividad de 90:10. Sin embargo, la presencia de un sustituyente electrón-aceptor como es el cloro en las posiciones 3 y 4 del anillo aromático, produjo una mejora notable en el rendimiento del producto (83% y 66% respectivamente). Sólo en el caso del 2-clorobenzaldehído, el considerable impedimento estérico condujo a un bajo rendimiento (21%). Un cambio importante se produjo cuando la reacción se llevó a cabo sobre aldehídos alifáticos monosustituídos o aldehídos ¿,ß-insaturados. Los rendimientos obtenidos en este caso fueron mucho mejores (70 - 90%) así como las diastereoselectividades (97:3 - >98:2 dr). Sin embargo, la presencia de un sustituyente en la posición 2 del aldehído provocó un descenso en el rendimiento. Éste fue el caso del ciclohexilcarbaldehído, un aldehído más voluminoso, donde el rendimiento obtenido fue de un 55%, ya que el crudo de reacción mostró la presencia de una mezcla 74:26 de regioisómeros de ¿-adición y ¿-adición.
Esta reacción de aminopentadienilación se probó también sobre un aldehído quiral, como el (S)-citronelal, usando para ello ambos enantiómeros de la terc-butilsulfinamida. Tanto en la utilización del enantiómero (R) como en la del (S) de la terc-butilsulfinamida, los rendimientos de los diastereoisómeros obtenidos fueron similares: 84% cuando se usó el enantiómero (R) y 86% en el caso del enantiómero (S). Además las diastereoselectividades fueron muy buenas en ambos casos (>97:3 rd), no evidenciándose un efecto cooperativo apreciable entre el aldehído quiral y la terc-butilsulfinamida quiral.
La asignación de la configuración absoluta de las nuevas pentadienilaminas sintetizadas se realizó siguiendo la metodología empleada en el capítulo anterior, es decir, obteniendo los correspondientes derivados de (R)-MPA y analizándolos por RMN 1H en presencia y en ausencia de Ba2+. La estereoquímica obtenida mediante este experimento concordó con la esperada según el modelo propuesto para la reacción de aminoalilación mediada por indio.
Aminopentadienilación de Cetonas.
En el caso de las cetonas se llevó a cabo una modificación de la metodología, alargando el tiempo de reacción de formación de la correspondiente cetoimina a 8 h y aumentando la temperatura de reacción a 60 ºC. De esta manera, se sometieron varias metil alquil cetonas a estas nuevas condiciones de reacción, y se obtuvieron las correspondientes pentadienilaminas con rendimientos en torno al 65%, y excelente diastereoselectividad (¿97:3). Cabe destacar que, pese al impedimento estérico extra que presentan las cetonas en comparación con los aldehídos, en ninguno de estos casos se observó la formación del aducto ¿, lo que implica que esta metodología es altamente regioselectiva para estas metil alquil cetonas.
Este procedimento one-pot se comparó con el procedimiento por pasos, en el cual se produce el aislamiento y purificación de la correspondiente cetoimina seguida por la adición del reactivo organoíndico. Curiosamente, el rendimiento obtenido en el procedimiento one-pot fue bastante superior al obtenido en el procedimiento por pasos (65% vs 32%). Este hecho implica que puede que la presencia del Ti(OEt)4 aumente de alguna manera la electrofilia de la imina coordinándose al grupo sulfinilo y al indio, de manera que acelere la adición a la imina. Por otro lado, el Ti(IV) también puede facilitar la isomerización E/Z de las iminas y con ello la resolución dinámica cinética observada en esta reacción, donde las diastereoselectividades observadas en los productos es superior a las relaciones E/Z de las iminas obtenidas.
Aplicaciones Sintéticas La aplicación más inmediata debido a la presencia de los dos dobles enlaces, es la hidrogenación de los mismos para obtener los correspondientes aminoalcanos. Esta aplicación, a pesar de su sencillez, presenta un matiz interesante, ya que la estructura obtenida es difícil de conseguir mediante la adición de reactivos 3-pentanometálicos. Debido a su gran volumen, estos reactivos participarían en reacciones de eliminación, transferencias electrónicas, pero difícilmente de adición a iminas. La doble reducción se llevó a cabo usando PtO2 como catalizador de la reacción, el cual permitió que la reducción se completara en presencia del sulfinilo (92% de rendimiento aislado). Esta quimioselectividad es relevante porque muchos catalizadores de paladio son envenenados por el grupo sulfinilo.
Una aplicación más interesante, es la relacionada con la síntesis de pirrolidinas, ya que éstas se encuentran presentes en muchos productos naturales y sintéticos de actividad biológica reconocida. Para la síntesis de estas pirrolidinas, se intentó, en primer lugar, la monooxidación/hidroboración de uno de los dos dobles enlaces de la molécula de forma selectiva. Para ello se recurrió al 9-BBN, que posee un sustituyente muy voluminoso. Sin embargo, la adición de 1.2 equivalentes provocó la obtención de una mezcla diastereomérica de los correspondientes monoalcoholes, de manera que se intentó la doble hidroboración/oxidación de las pentadientilaminas, añadiendo para ello un exceso de 9-BBN a la reacción. Los correspondientes dioles se obtuvieron con rendimientos moderados, en torno al 60% pero con una regioselectividad excelente obteniéndose el producto anti-Markonikov en ambos enlaces. Tras ello, se llevó a cabo la reacción intramolecular de ciclación utilizando para ello las condiciones de reacción de Mitsunobu. Afortunadamente, bajo estas condiciones se obtuvo un sólo diastereoisómero de los dos posibles, con buen rendimiento (~70%). La determinación de la configuración del nuevo estereocentro formado en la ciclación se elucidó inequívocamente observando el resultado de irradiar algunas señales del espectro de RMN 1H del correspondiente derivado benzoilado (nOes) Para intentar explicar la alta selectividad en la ciclación, se eliminó la información estereoquímica del grupo sulfinilo mediante la oxidación selectiva del azufre. Esta oxidación se llevó a cabo mediante la utilización del ácido m-cloroperbenzóico, en disolución de CH2Cl2 en tan sólo 1 hora a 0 ºC. El correspondiente derivado sulfonilo 42 se obtuvo con un excelente rendimiento (95%). La ciclación de este compuesto, condujo a la obtención de las correspondientes sulfonilpirrolidinas 43+44 como mezcla diastereomérica 1:1 según el espectro de RMN 1H, acompañadas del tetrahidropirano 45 que se obtiene como subproducto en la Mitsunobu. Con el fin de asegurar que la mezcla 43+44 eran distereoisómeros, se llevó a cabo la oxidación del grupo sulfinilo de la pirrolidina 40b, obteniendo de esta manera la pirrolidina 44. La comparación de los espectros de las sulfonilpirrolidinas obtenidas por ambas rutas confirmó que si se oxidaba el azufre antes de la ciclación, se obtenía una mezcla 1:1 de diastereoisómeros.
De este experimento, se pudo concluir que la presencia del centro estereogénico del azufre era fundamental en la posterior ciclación para obtener una buena selectividad. Para explicar estos hechos se propuso un posible mecanismo de reacción en el cual uno de los dos grupos hidroxilo del diol formaba un enlace de hidrógeno con el oxígeno del sulfinilo, dejando el otro grupo hidroxilo susceptible de recibir el ataque por parte del nitrógeno. Según esta explicación, el hecho de oxidar el azufre y tener dos oxígenos en lugar de uno, permitiría la formación de este enlace de hidrógeno con ambos hidroxilos, siendo igual de probables la obtención de los dos diastereoisómeros de la pirrolidina.
En definitiva, la síntesis de pirrolidinas enantioméricamente puras conteniendo dos centros estereogénicos consecutivos permitió ilustrar el potencial de las pentadienilaminas preparadas como precursores en la síntesis de compuestos de interés biológico. También ha quedado demostrado que la presencia del grupo sulfinilo enantioméricamente puro juega un papel fundamental en la obtención de estas pirrolidinas como únicos diastereoisómeros.
Conclusiones Generales:
En general, se puede decir que la síntesis de la 2-alilpiperidina de forma tan efectiva ha facilitado la preparación de muchos productos naturales, entre los que se encuentran las tetraponerinas.
Además, el protocolo de aminoalilación one-pot ha sido usado en: (a) la síntesis de un donor quiral que ha permitido la obtención de homoprenilaminas lineales con buenas enantioselectividades; (b) la síntesis de homopentadienilaminas quirales, las cuales se ha demostrado que poseen un gran potencial sintético como precursores de pirrolidinas 2,2,3-sustituídas.
