Resumen de New methodologies for the catalytic enantioselective addition of organometallic reagents to carbonyl compounds
1. Introducción La adición nucleófila de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos es un método versátil y eficiente para generar enlaces sigma C-C. Desde el punto de vista sintético, es una metodología especialmente atractiva, pues el producto generado en la reacción es un alcohol secundario o terciario que contiene un nuevo centro estereogénico, fragmento presente en numerosos productos naturales y/o con actividad biológica.
La subunidad de metil carbinol está presente en numerosos productos naturales y de interés farmacéutico como la Batzelladina F, ácido (S)-mincuartinóico, ácido (E)-15,16-dihidromincuartinóico y Zearalenona. Un posible método eficiente para la preparación de esta subunidad, consiste en la adición enantioselectiva de una fuente organometálica de metilo a un aldehído precursor del producto natural deseado.
La alta reactividad de los compuestos de litio y magnesio dificulta el control de la estereoselectividad en procesos de adición y además los hacen incompatibles con ciertos grupos funcionales. Por ello, la investigación en las últimas décadas ha estado enfocada hacia el estudio de otros compuestos organometálicos menos reactivos, como los compuestos organozíncicos. No obstante, una protección adecuada de los grupos funcionales más sensibles puede solucionar el problema de incompatibilidad con reactivos organomagnesianos y organolíticos, pudiéndose así aprovechar las ventajas que los mismos presentan, como su precio asequible y la simple y eficaz metodología para sintetizarlos.
2. Desarrollo teórico En la presente memoria se describe la síntesis y aplicación de los ligandos Ar-BINMOL en la alquilación enantioselectiva de aldehídos aromáticos y alifáticos con reactivos organolíticos, Grignard y organoaluminio. Por otra parte, también se describe la arilación enantioselectiva de aril alquil cetonas con reactivos de Grignard.
La síntesis de los ligandos Ar-BINMOL se llevo a cabo en dos pasos de reacción partiendo de (S)-BINOL como sustrato de partida. (S)-BINOL fue monobencilado utilizando diferentes bromuros bencílicos como electrófilos, K2CO3 como base en acetona a 60 °C. En el segundo paso de reacción los correspondientes hidroxiéteres formados en el paso de reacción anterior se trataron con n-BuLi a -78 °C o 65 °C en THF, dependiendo del sustrato en cuestión.
El procedimiento experimental empleado para la síntesis de alcoholes quirales secundarios y terciarios es sencillo y consiste en el empleo de reactivos organometálicos de elevada reactividad como nucleófilos para la adición enantioselectiva a sustratos carbonílicos (aldehídos y cetonas). Para ello se utilizó exceso de tetraisopróxido de titanio como agente de transmetalación y cantidades catalíticas de los ligandos Ar-BINMOL: Ph-BINMOL (10-20% mol), 4-Py-BINMOL (20% mol) y 1-Nph-BINMOL (20% mol). Las reacciones se llevaron a cabo a temperaturas comprendidas entre 0 °C y -40 °C, utilizando como disolvente dietil éter o tolueno, dependiendo de la reacción.
3. Conclusiones Se ha desarrollado una nueva metodología para la adición enantioselectiva de reactivos organometálicos a aldehídos y cetonas. Cabe destacar la versatilidad del ligando Ph-BINMOL, ya que se utilizó para la alquilación enantioselectiva de aldehídos aromáticos empleando como nucleófilos reactivos organolíticos, Grignard y organoaluminio. Los resultados obtenidos para la síntesis de alcoholes secundarios quirales fueron muy buenos atendiendo a excesos enantioméricos y rendimientos, especialmente para los reactivos de organoaluminio debido a que su baja reactividad favorece la selectividad en la adición al grupo carbonilo.
Por otra parte, se consiguió la alquilación enantioselectiva de aldehídos alifáticos con reactivos de Grignard empleando como ligando quiral 4-Py-BINMOL (20% mol). Este tipo de aldehídos presentan varios inconvenientes en síntesis asimétrica debido a sus múltiples conformaciones, ausencia de interacciones con el ligando y además poseen un alto carácter enolizable. Los alcoholes secundarios alifáticos quirales fueron obtenidos con muy buenos rendimientos y excesos enantioméricos. Un pequeño estudio relacionado con el mecanismo de la reacción determinó mediante un estudio del efecto no lineal, que tan solo una molécula del ligando estaba presente en la especie catalítica activa. También se comprobó que había un efecto autocatalítico del producto generado en la reacción, pero su efecto en la enantioselectividad del producto final era despreciable debido a su baja velocidad de reacción en comparación con la reacción catalizada por el ligando 4-Py-BINMOL.
Por último, se llevo a cabo por primera vez la arilación enantioselectiva de cetonas con reactivos de Grignard empleando cantidades catalíticas del ligando quiral 1-Nph-BINMOL (20% mol). Los alcoholes terciarios quirales, en general, fueron obtenidos con buenas enantioselectividades y rendimientos moderados.
