Chronic lymphocytic leukemia new insights into the tumor microenvironment and sensitivity to rationally selected compounds
- Autores: Beatriz Herreros González
- Directores de la Tesis: Miguel Ángel Piris Pinilla (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2010
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Fernández Piqueras (presid.), María Belén Pérez González (secret.), Ana Rodríguez (voc.), Jerónimo Forteza Vila (voc.), Ramón Colomer Bosch (voc.), Eulogio Conde García (voc.), Luis José Lombardía Ferreira (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una enfermedad que presenta unas características únicas en comparación con otros tipos de cáncer. La mayoría de las células tumorales se encuentran arrestadas en fase G0/G1 y sólo se observa un pequeño número de células que proliferan en estructuras anatómicas especiales localizadas en los ganglios linfáticos de pacientes conocidas como centros de proliferación (CP). De ahí nuestro interés en estudiar los CPs en muestras incluidas en parafina. Así, hemos descrito por primera vez dos tipos de poblaciones del estroma dentro de los CPs que hemos denominado Células Dendríticas que expresan Actina (CDA) y macrófagos con STAT1 nuclear (macrófagos STAT1). Además, hemos identificado los CPs como el lugar donde tiene lugar la activación de NF-¿B (definida por la localización nuclear de p50, p52 y Rel B), que es una de las vías de señalización comúnmente alteradas en LLC.
Por otro lado, aunque la mayoría de los pacientes alcanzan una respuesta completa con los tratamientos actuales, muchos de ellos desarrollarán resistencias, por lo que la LLC sigue siendo una enfermedad incurable.
En este trabajo, hemos extrapolado nuestro conocimiento de los mecanismos implicados en la patogénesis de LLC al campo de la identificación de nuevas dianas terapéuticas. Con este objetivo, hemos probado cuatro compuestos escogidos racionalmente (calmidazolium, R406, TW-37 y ETP-39010) en cultivos de LLC ex vivo.
Hemos observado una variabilidad en la sensibilidad a estos compuestos que refleja la heterogeneidad de las muestras. Además, hemos identificado una serie de posibles biomarcadores y mecanismos de resistencia que podrían ayudar a predecir la sensibilidad a estos compuestos. Brevemente, nuestros datos indican que la inhibición de la vía del receptor de células B tiene un efecto negativo sobre la viabilidad celular. Además, las muestras sensibles a R406 (inhibidor de SYK) presentan niveles de expresión más altos de MUM1/IRF4, mientras que las muestras resistentes tienen un enriquecimiento de las vías de señalización relacionadas con las interacciones con el entorno tumoral. También hemos identificado Mcl-1 como un posible marcador de la sensibilidad a TW-37 (inhibidor de la familia de Bcl-2) mostrando que las muestras más sensibles presentan niveles de proteína más altos. Finalmente, observamos que ETP-39010 (inhibidor de la familia de quinasas PIM) induce apoptosis en las muestras que presentaban marcadores de mal pronóstico (IGHV no mutada, ZAP70 positivas y niveles más altos de expresión de la lipoproteína lipasa). La inhibición de estas quinasas afecta a procesos relacionados con la transcripción génica y el metabolismo. En definitiva, este tipo de estudios pueden contribuir a un mejor conocimiento de las características moleculares individuales que subyacen a la sensibilidad a diferentes compuestos activos.
