Mecanismes de transducció de senyal implicats en l'efecte dels inhibidors selectius de COX-2 en el tractament del càncer de còlon
- Autores: Isolda Casanova Rigat
- Directores de la Tesis: Florenci Serras Rigalt (dir. tes.), Ramon Mangues Bafalluy (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2004
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Marçal Pastor Anglada (presid.), Montserrat (Corominas Guiu) Corominas (secret.), Marta Cascante Serratosa (voc.), Agustí Barnadas Molins (voc.), Gabriel Capellà Munar (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Els antiinflamatoris no esteroidals (AINEs) són fàrmacs que actuen inhibint lactivitat de les dues issoformes de lenzim ciclooxigenassa (COX-1 i COX-2) i sutilitzen principalment en clínica pel tractament del dolor i la inflamació, tot i que també sha descrit el seu ús com a antitumorals. El principal inconvenient daquests compostos és que el seu ús regular causa efectes secundaris, en gran part com a conseqüència de la inhibició de COX-1. Per a resoldre aquest problema, shan desenvolupat compostos que inhibeixen específicament COX-2 de manera que, mantenint els efectes terapèutics conseqüència de la inhibició de COX-2, redueixen els efectes adversos causats per la inhibició de COX-1. El mecanisme dacció daquests compostos com antitumorals no està ben establert i és actualment objecte de molta controvèrsia. Mentre que alguns autors defensen que el seu efecte antitumoral seria causat per la inhibició de COX-2, daltres recolzen que actuarien a través de mecanismes independents.
En aquesta tesi doctoral, sha estudiat el mecanisme dacció de diversos compostos inhibidors selectius de COX-2 en cèllules de carcinoma de còlon humà. Duna banda, sha determinat que lactivitat antitumoral daquests compostos, in vitro, és independent de la capacitat dinhibició de lenzim COX-2. Així, compostos amb la mateixa capacitat dinhibició de lenzim presenten diferent activitat antitumoral mentre que, compostos destructura relacionada que no inhibeixen COX-2 són efectius com antitumorals. Daltra banda, els nivells dexpressió i activitat de COX-2 de les cèllules tampoc condicionen la seva sensibilitat als compostos. En conseqüència, lefecte antitumoral dels inhibidors selectius de COX-2 és independent de la inhibició de lenzim.
A continuació, sha estudiat el mecanisme dacció "in vitro" del Celecoxib, un inhibidor selectiu de COX-2 utilitzat en clínica. El Celecoxib indueix apoptosi, caspassa dependent, en cèllules de carcinoma de còlon humà. La inducció dapoptosi es dóna per la via mitocondrial amb sobreexpressió de Bax, alliberament de citocrom c de la mitocòndria i activació de la caspassa iniciadora 9 i de les caspasses executores 3 i 7. A més, el Celecoxib altera les proteïnes de les adhesions focals produint la pèrdua dancoratge de les cèl.lules i, en conseqüència, la mort de les cèllules per Anoikis. Una de les principals alteracions produïdes pel Celecoxib és la proteolisi de p130Cas generant un fragment de 31KDa que és translocat al nucli. La localització nuclear del fragment de 31KDa podria tenir un paper rellevant en la inducció de lapoptosi en regular de transcripció de determinats gens com p21WAF/CIP1. A més, la sobreexpressió de p130Cas silvestre redueix, en part, lefecte del Celecoxib posant de manifest la importància daquesta proteïna en lefecte del Celecoxib.
Daltra banda, també sha estudiat lefecte del Celecoxib in vivo, en un model de xenotrasplantament en ratolins atímics. Sha implantat un tumor provinent dun carcinoma de còlon humà en localització subcutània i ortotòpica (en el mateix òrgan del qual deriva el tumor) en ratolins atímics. El lloc dimplantació no altera lefecte del fàrmac ja que en ambdós casos el tractament diari, amb 150mg/Kg de Celecoxib per via oral durant 16 dies, redueix el volum tumoral final. El mecanisme dacció del fàrmac varia depenent del lloc dimplantació del tumor. En els tumors implantats subcutàniament, el Celecoxib indueix necrosi macroscòpica i microscòpica. En el tumors ortotòpics, lefecte del Celecoxib és similar a lobservat in vitro, doncs indueix apoptosi amb activació de la caspassa-9 i desregulació de proteïnes de les adhesions focals.
Finalment, shan desenvolupat nous compostos destructura química relacionada amb el Celecoxib que també tenen activitat antitumoral in vitro essent alguns dells més efectius que el Celecoxib. Lefecte antitumoral daquests nous compostos és independent de la seva capacitat dinhibició de COX-2 i es dóna per un mecanisme dacció similar al del Celecoxib
