Resumen de Heterogeneidad regional de la respuesta microglial asociada a la patología amiloide en la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (AD), principal causa de demencia y discapacidad, es la patología neurodegenerativa más prevalente en los mayores de 65 años y para la cual no existe un tratamiento efectivo. Se trata de una proteinopatía compleja caracterizada por la agregación y acumulación extracelular del péptido ß-amiloide en forma de placas amiloides, y a nivel intracelular de la proteína tau hiperfosforilada en forma de ovillos neurofibrilares. Las terapias dirigidas contra ambas lesiones proteicas no han conseguido demostrar todavía beneficio clínico significativo en los pacientes, lo que indica que existen otros mecanismos patogénicos aún sin resolver. En los últimos años, la microglía, células inmunes innatas del cerebro, se ha revelado como factor clave en la AD de tipo esporádico, ya que diversos factores de riesgo genético vinculan la disfunción de estas células gliales con la patogénesis de la enfermedad. La mayor parte de los estudios se han realizado en modelos animales transgénicos para esta enfermedad, sin embargo, la traslación de los resultados de modelos a pacientes no ha tenido éxito, siendo necesario estudiar en detalle la respuesta de estas células gliales en cerebro humano. A día de hoy, aún no se han determinado los diferentes estados funcionales que pueden adoptar la microglía a lo largo del continuo Alzheimer, las diferencias regionales, o la implicación de diferentes subpoblaciones mieloides a la patología humana. Además, tampoco está claro si se produce infiltración de monocitos circulantes en el cerebro de los pacientes, debido a la dificultad de diferenciar ambas poblaciones mieloides a nivel morfológico y molecular. El desarrollo de futuras terapias efectivas dirigidas a modular la microglía requiere conocer todos estos aspectos en muestras humanas.
El objetivo principal de esta Tesis Doctoral ha sido caracterizar, a nivel celular y molecular, los fenotipos morfológicos y estados funcionales/disfuncionales de las células mieloides (microglía y monocitos infiltrados) en la corteza frontal e hipocampo humano post mortem de individuos dentro del continuo Alzheimer. Además, se han comparado estos perfiles mieloides en un modelo amiloidogénico murino de disfunción microglial (APP/Trem2KO). Los resultados más relevantes han sido los siguientes: 1) existe una notable heterogeneidad regional en la respuesta microglial en el cerebro humano, con una fuerte activación microglial en la corteza frontal, similar a la que existes en los modelos animales amiloidogénicos, mientras que en el hipocampo de los mismos individuos la activación microglial está muy limitada y presenta un fenotipo degenerativo, similar a lo que ocurre en el modelo APP/Trem2KO; 2) las células microgliales asociadas a las placas amiloides expresan los marcadores Iba1, CD32, CD74, Tmem119, CD68, Trem2, Gal3 y CD45high, llegando a expresar un subconjunto de estas células también el marcador de senescencia ferritina; y 3) en etapas avanzadas de la patología células periféricas derivadas de monocitos (CDM) invaden el parénquima cerebral. Estas células CD163+ infiltradas adquieren una apariencia microglial, se concentran cerca de vasos sanguíneos e invaden las placas amiloides, contribuyendo así a la heterogeneidad de las células mieloides asociadas a las placas. Por el contrario, en el parénquima de individuos asintomáticos con placas amiloides y reactividad microglial no se ha observado la presencia de CDM. El reclutamiento de estas células podría ser una consecuencia más que una causa de la gravedad de la AD, siendo aún necesario comprender mejor el impacto que esta población celular puede ejercer en la patología Alzheimer. Estos hallazgos presentan una nueva oportunidad para proponer nuevas dianas terapéuticas dirigidas no solo a la microglía, sino también a otras poblaciones mieloides periféricas, con el objetivo de crear nuevas estrategias farmacológicas encaminadas a modular la patología amiloide y modificar el curso de la enfermedad. Los modelos animales con disfunción microglial mimetizan mejor el contexto patológico humano de regiones como el hipocampo, siendo de mayor valor predictivo para los estudios preclínicos y su traslación a la clínica humana.
